近期，结直肠癌NCCC指南更新到2024.V1版， 我们来看看做了哪些更新！相比于2023 V6版NCCN指南，2024 V1版首次增加了POLE和POLD1、RET融合基因分子检测说明。其中POLE/POLD1突变可使用免疫检查点抑制剂，RET融合可使用赛普替尼靶向药。

聚合酶基因POLE和POLD1编码具有校对功能的蛋白质，以识别和纠正DNA复制过程中引入的错误配对碱基。POLE和POLD1的核酸外切酶结构域（ED）内的致病性变体（PV）导致这种校对功能的丧失，导致随后获得许多单核苷酸变体（SNV）。POLE和POLD1 ED内的胚系PV使患者易患多发性结肠腺瘤和癌，导致聚合酶校对相关息肉病（PPAP）。

体细胞POLE PVs发生在约2%-8%的以MSS/pMMR CRC为主的患者中，而体细胞POLD1 PVs极为罕见。在胚系或体细胞ED PV患者中产生的CRC的NGS表现出超突变表型，被鉴定为极高的肿瘤突变负荷（TMB>100 mut/Mb）。

POLE/POLD1 PVs可以通过单基因分析（PCR或Sanger测序）进行鉴定。然而，TMB计算需要更大的NGS panel，这通常包括了POLE/POLD1测序。因此，对CRC肿瘤组织进行大的NGS panel测定不仅具有鉴定POLE/POLD1 PVs的优势，而且还提供了校对功能丧失（TMB-H）的直接证据。

携带POLE/POLD1 PVs的CRC患者具有更好的预后，可能继发于由异常校对功能产生的大量新抗原刺激的免疫反应。同样，这些患者对免疫检查点抑制剂治疗反应良好。

2024 V1版NCCN指南新增RET融合检测。RET是一种受体酪氨酸激酶，主要通过下游MAPK和PI3K信号通路，在神经和泌尿生殖组织的发育和维持中发挥关键作用。RET的体细胞激活改变包括点突变和基因重排，并已在多种肿瘤中被鉴定。

在CRC患者中，激活涉及C末端激酶结构域的RET融合导致RET激酶活性的组成性上调，并随后促进细胞增殖和存活。据报道，最常见的基因融合伴侣包括KIF5B、CCDC6和NCOA4。

RET靶向抑制剂塞普替尼被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于携带激活RET融合的实体瘤患者。RET融合的存在可以通过多种技术进行询问，包括IHC、FISH、PCR和NGS测定。

参考文献

1. 2024年NCCN结肠癌诊疗指南V1版.

2. 2024年NCCN直肠癌诊疗指南V1版.