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ADC药物知多少？

临床医学

1970-01-01

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

秦建伟

主任医师

江苏省肿瘤医院乳腺科主任医师
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医师协会培训专业委员会常委
江苏省中西结合学会乳腺癌专业委员会秘书长

对乳腺癌的预防、诊断、治疗有很深的造诣。尤其擅长乳腺癌的保乳和各种重建手术。具有全新的国际化的乳腺癌治疗理念

科研曾获：江苏省科学技术奖一等奖；江苏省医学新技术引进二等奖。发表学术论文20余篇

历史沿革

ADC（antibody drug conjugate）的概念最早始于德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Erlich。他在20世纪初有了Magic Bullet设想，即是否有可能在不伤害机体本身的情况下杀死特定的微生物(如细菌以及梅毒)。最早获FDA审批的ADC药物为辉瑞的Gemtnzumab ，于2000年上市用于治疗急性髓细胞样白血病（AML）。2010年6月由于临床试验显示该药增加了患者死亡率（5.7%相对对照组的1.4%）而撤市。调整推荐剂量和使用人群后，FDA在2017年9月重新批准Mylotarg用于治疗AML。其他在市的ADC药物为2011年批准的Brentuximab（靶向CD30抗原）和2013年批准的T-DM1（靶向HER2抗原）。

图1 ADC发展历程

基本原理介绍

ADC一般包含三部分：重组单克隆抗体、细胞毒性药物和将二者衔接起来的连接基。其靶向性来自抗体部分（antibody），毒性大部分来自细胞毒性药物部分（payload），抗体部分也可以带有毒性（ADCC与CDC）。抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合（binding）后，肿瘤细胞会将ADC内吞（endocytosis）。之后ADC药物会在溶酶体中分解（lysosomal degradation），释放出活性的化药毒物，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死细胞的作用。理想化的连接物应该保持稳定所以不会导致靶外毒性（off-target toxicity），并且在细胞内高效释放毒性成份，实现靶向性杀伤肿瘤细胞。相对其他治疗方式，ADC主要有以下五个特点：①治疗效力强②肿瘤细胞特异度高，“误杀”率小③免疫原性（immunogenicity）弱，不容易产生抗药性④血清中循环时间长⑤对非靶点细胞毒性弱。

图2 ADC药物的作用机制

实体瘤领域的ADC药物 — T-DM1

T-DM1作为全球第一个被批准应用于乳腺癌领域的ADC药物，已经得到CDE的优先审评，即将走入我国临床，挽救更多HER2阳性乳腺癌患者。我们就以T-DM1为例，看看ADC类药物的作用特点和临床疗效。

T-DM1抗体部分为曲妥珠单抗，细胞毒部分为DM1（美登素衍生物）。美登素作为一种抗微管剂，能够抑制微管蛋白聚合，诱导细胞凋亡。DM1与曲妥珠单抗通过不可降解的硫醚连接，平均药物抗体比（DAR）为3.5。T-DM1中的曲妥珠单抗依然保留HER2靶向性、抑制HER2信号通路以及下游传导、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和预防p95HER2形成等作用。T-DM1与肿瘤细胞表面的HER2受体结合后，形成抗原抗体复合物。经细胞内吞，抗体部分被溶酶体降解为氨基酸，形成氨基酸－连接物－DM1产物，DM1与β-微管蛋白结合，抑制其聚合，阻滞细胞周期，抑制细胞增殖。DM1的细胞毒性效率比同类的长春新碱高百倍，故而高效杀伤肿瘤细胞。

由于独特的作用机制和靶向杀伤作用，T-DM1在临床研究中也展示出了显著的疗效。在Ⅲ期EMILIA研究（图3）中，对比了T-DM1单药与卡培他滨联合拉帕替尼（XL）在HER2阳性晚期二线乳腺癌中的疗效。研究入组既往接受紫杉类与曲妥珠单抗治疗辅助治疗6个月内或针对转移性疾病治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌991例，结果显示T-DM1较卡培他滨联合拉帕替尼显著延长PFS（9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65，95%CI：0.55~0.77；P<0.001）和OS（29.9个月vs 25.9个月，HR=0.75，95%CI：0.64~0.88），奠定了T-DM1晚期二线标准治疗地位。TH3RESA研究入组既往≥2线针对晚期乳腺癌使用曲妥珠单抗、拉帕替尼和某种紫杉类药物抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，分别使用T-DM1或医生选择的无曲妥珠单抗治疗的方案，结果显示T-DM1显著延长患者PFS（6.2个月vs 3.4个月，HR=0.428，95%CI：0.283~0.648；P<0.0001）和OS（22.7个月vs 15.8个月，HR=0.68，95%CI：0.54~0.85；P<0.0007）。

图3 EMILIA研究

T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌中崭露头角，尤其是给既往经过曲妥珠单抗联合紫杉类化疗的患者带来显著临床获益。德国乳腺癌研究组织（GBG）和德国妇科肿瘤学会（AGO）发起了T-DM1在早期HER2阳性乳腺癌中的KATHERINE研究（图4）。该研究入组术前接受曲妥珠单抗＋紫杉类±蒽环类新辅助化疗后，术中发现乳房或腋窝残留浸润病变患者1486例，随机接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗。中位随访41个月，T-DM1组3年 iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组iDFS为77.0%，两组绝对差异达到11.3%，（HR 0.5，95% CI 0.39~0.64,P<0.0001)。安全性方面，与曲妥珠单抗治疗相比，T-DM1治疗组因不良事件而停药发生率略高， 3级以上不良事件发生率也有所升高，达到25.7%。T-DM1治疗组主要的不良事件为血小板减少、周围神经病变、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高等，两组心脏不良事件发生率无显著差异。

图4 KATHERINE研究

寄语

从T-DM1的例子中，我们看到ADC药物给患者带来的临床获益。由于靶点清晰、技术相对成熟、选择性好、高效低毒等优点, ADC药物研究在未来几年里预计继续成为抗癌领域的研究热点。目前已进入临床研究的ADC药物累计已达50 余种，且越来越多的ADC 药物已进入Ⅱ期临床研究。希望更多的ADC药物能够得到阳性结果，帮助更多肿瘤患者。

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