医微客 - 【2019ASH抢先看】黄慧强教授点评：PD-L1单抗单药治疗复发难治ENKTL CR率高达31.8%

【2019ASH抢先看】黄慧强教授点评：PD-L1单抗单药治疗复发难治ENKTL CR率高达31.8%

临床医学

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第61届美国血液学会（ASH）年会将于2019年12月7-10日在美国奥兰多隆重举行。该会议是血液病领域首屈一指的学术会议，汇集了全球血液病临床和实验科学家，共同探讨血液病领域的新技术、新进展。中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授及其团队的壁报展示（摘要号：2833）显示PD-L1单抗CS1001单药治疗复发／难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（r/r-ENKTL）CR率高，安全性良好。【肿瘤资讯】特邀黄慧强教授对这项研究的最新结果进行了点评，详情如下。

黄慧强

主任医师、教授、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

Preliminary Results from a Multicenter, Single-Arm, Phase II Study of CS1001, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Human Monoclonal Antibody (mAb), in Patients (pts) with Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma (rr-ENKTL)

摘要号：2833
专题：Hodgkin Lymphoma and T/NK Cell Lymphoma—Clinical Studies: Poster II
时间：12月8日,6:00 PM-8:00 PM
地点：Hall B, Level 2 (Orange County Convention Center)

研究背景

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤的一种特殊亚型，亚洲人群发病率高于欧洲和北美人群。复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（rr-ENKTL）患者在以门冬酰胺酶为基础的方案治疗失败后预后差，缺乏有效治疗手段。EB病毒（EBV）感染是ENKTL的发病机制和临床特征之一，EBV感染通过上调肿瘤细胞PD-L1的表达，来介导肿瘤产生免疫逃逸。因此，阻断PD-1/PD-L1通路可能对ENKTL治疗有效。该II期临床研究旨在评价首个完全人源化的直接抗PD-L1免疫球蛋白G4（IgG4）单抗——CS1001在rr-ENKTL中的疗效及安全性。

研究方法

该多中心、单臂、II期临床研究目的在于评价CS1001单药治疗rr-ENKTL的疗效及安全性。患者入组标准为经门冬酰胺酶为基础的方案化疗或放化疗治疗失败的成年患者，年龄在18~75岁，ECOG体能状态（PS）≤1，器官功能和骨髓功能良好，并且至少有一处可测量或可评估病灶。所有患者每3周接受1次CS1001 1200mg静脉治疗，直至疾病进展或不能耐受，最长治疗时间为2年。主要研究终点是客观缓解率（ORR），由独立影像评估委员会（IRRC）根据Lugano2014标准进行评估。次要研究终点包括研究者评估的ORR、完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率，至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。根据NCI CTCAE v4.03进行不良事件（AEs）汇总。

研究结果

截至2019年6月17日，研究共入组29例患者（男性16例，55.2%；中位年龄：44岁，范围：30～74岁）。20例（69.0%）患者入组时ECOG PS 评分为1分，22例（75.9%）患者疾病分期为IV期。8例（27.6%）患者接受过2线系统性治疗，6例（20.7%）患者接受过3线及3线以上系统性治疗。中位随访持续5.55个月（范围：0.69～12.19个月）。在22例可进行疗效评估的患者中，ORR为40.9%。7例（31.8%）患者获得CR，2例患者获得PR。另有1例患者在假性进展后获得PR。DoR从0.03+个月到8.61+个月不等，中位DoR尚未达到。所有CR患者均处于持续缓解中。截至目前，IRRC的评估结果尚未公布。

中位治疗持续时间为11.7周（范围：2.9～53.0周），15例（51.7%）患者仍在接受治疗，14例（48.3%）患者中断该研究治疗（12例由于疾病进展，2例由于AEs）。多数（25例，86.2%）患者发生了治疗期间AEs（TEAEs），其中21例（72.4%）为治疗相关AEs（TRAEs）。最常见的（≥10%）TRAEs是发热（6例，20.7%）、血清促甲状腺激素升高（4例，13.8%）、血白细胞计数下降（4例，13.8%）和皮疹（3例，10.3%）。3例患者发生≥3级TRAEs，2例患者发生5级AEs（1例死亡，1例噬血细胞性淋巴组织细胞增生症），研究者评估该2例5级AEs均与CS1001无关。5例（17.2%）患者发生严重AEs，仅1例病态窦房结综合征经研究者评估与CS1001有关。5例患者发生免疫相关AEs（irAEs），其中1例为3级皮疹，其余irAEs为1级。2例（6.9%）患者发生TEAEs后导致永久性停止治疗，1例为5级噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，1例为2级面神经障碍。未发生与研究药物相关的死亡或永久性停止治疗的AEs。

在数据截止日期后，又有3例患者达到疗效评估时间点，其中2例获得CR，因此该研究的ORR为44%（11/25），CR率为36%（9/25）。其他更新数据将在ASH会议上公布。

研究结论

该研究表明，CS1001单药治疗rr-ENKTL的CR率高，持续缓解时间长，并且耐受性良好。CS1001初步的安全性和疗效数据支持其在rr-ENKTL进一步探索研究。

黄慧强教授点评

ENKTL免疫组织化学和细胞遗传学揭示其与EB病毒感染密切相关。患者以中青年常见，男性多于女性。亚洲人群发病率高于欧洲和北美人群。对于早期患者，可进行放化疗联合的手段治疗。对于疾病进展期患者，指南推荐选用含门冬酰胺酶方案联合化疗，包括SMILE方案、AspaMetDex方案以及P-Gemox方案。目前对于复发/难治性ENKTL（rr-ENKTL），经含门冬酰胺酶方案治疗失败的患者没有标准治疗方案，这类患者预后很差，现有靶向单药治疗的CR率不到10%^[1-3]。含吉西他滨化疗方案的ORR为33%，CR率为13%，中位生存时间仅为2.5个月^[4]。

治疗后能否获得CR对包括ENKTL患者非常重要。有研究显示^[5]CR是ENKTL患者的独立预后因素。一项共入组27例，新诊断I-II期ENKTL患者的II期临床研究^[6]，采用“三明治放化疗”治疗，亚组分析显示获得CR的患者5年OS 率为76%，而未达CR的患者为0%。另一项研究^[7]显示自体移植前获得CR可以改善预后，CR后行自体移植的2年OS为75%~80%，而PR后行自体移植的2年OS仅40%，未缓解状态下行自体移植的2年OS仅20%（P＜0.001）。基于ENKTL患者获得CR可以使生存期延长的临床现状，建议在将来开展的注册临床研究中，考虑以CR作为独立研究终点。

该项II期多中心临床研究在国内外首次证明PD-L1单抗在对门冬酰胺酶耐药的rr-ENKTL中耐受性良好，ORR达40.9%，CR率达31.8%，最新资料显示ORR为44%（11/25），CR率为36%（9/25），且缓解持续时间长，结果令人鼓舞。PD-L1单抗为患者后续行自体或异基因移植创造了良好的条件，使得患者治愈率大大提高，为rr-ENKTL患者带来福音。这是目前阻断PD1/PDL1通路的rr-ENKTL注册临床试验中，第一个显示可以挽救患者生命的重要研究结果，呼吁PDL1单抗能够尽早上市应用于患者，使更多患者受益。ASH上还会有更新的数据，欢迎各位专家现场沟通交流。

参考文献

[1] Shi Y, Dong M, Hong X,et al.Results from a multicenter, open-label, pivotal phase II study of chidamide in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1766-71. doi: 10.1093/annonc/mdv237. Epub 2015 Jun 23.

[2] Shi Y, Jia B, Xu W.et al.Chidamide in relapsed or refractory peripheral T cell lymphoma: a multicenter real-world study in China.J Hematol Oncol. 2017 Mar 15;10(1):69. doi: 10.1186/s13045-017-0439-6.

[3] Tao R., Fan L, et al. Sintilimab for relapsed/refractory (r/r) extranodal NK/T-cell lymphoma (ENKTL): A multicenter, single-arm, phase 2 trial (ORIENT-4).2019 ASCO

[4] Ahn HK, Kim SJ, et al. Gemcitabine alone and/or containing chemotherapy is efficient in refractory or relapsed NK/T-cell lymphoma. Investigational New Drugs. 2012;31(2):469-72.

[5] Li CC, et al. Treatment outcome and pattern of failure in 77 patients with sinonasal natural killer/T-cell or T-cell lymphoma. Cancer. 2004 Jan 15;100(2):366-75.

[6] Zhang L, et al. Five-year analysis from phase 2 trial of "sandwich" chemoradiotherapy in newly diagnosed, stage IE to IIE, nasal type, extranodal natural killer/T-cell lymphoma. Cancer Med. 2016 Jan;5(1):33-40.

[7] HJ Kim, et al. High-dose chemotherapy and hematopoietic SCT in the management of natural killer-cell malignancies. Bone Marrow Transplantation volume 44, pages709–714(2009).