在随机对照试验中，对肿瘤药物反应和进展进行准确、无偏倚的判读至关重要，独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC）评估和研究者评估这两种评估方法各自具有怎样的特点，哪一种评价方法对临床实践更为重要呢？

刘雨桃教授简要的对KEYNOTE-002、IMmotion151、PALOMA-1、PALMOA-2等4项研究结果进行介绍，这些研究均提示研究者评估更容易产生偏倚。临床试验的设计是科学研究项目成败的关键，有影响力的试验都需要有缜密的、个性化的临床试验设计。IRC评估作为更为中立的临床试验数据评估方法，能够帮助去除临床数据评估过程中的偏见，增加数据的准确性、可靠性和可重复性。

任胜祥教授首先以近期刊登在JTO中关于ALEX研究终点问题的一则读者投稿（Letters to the Editor）为例，澄清了研究者评估与IRC评估存在差异的原因以及研究者评估的优势。

尽管ALEX研究中阿来替尼组研究者评估和IRC评估的中位PFS（34.8个月vs 25.7个月）看似存在较大差异，实则是二者评估时的随访时间截点存在近10个月的差异（研究者评估：2017年12月1日；IRC评估：2017年2月9日），同时ALEX研究者也表示，在进行第一次PFS评估时（数据截止时间2017年2月9日），研究者评估和IRC评估的PFS风险比（HR）是相似的（研究者评估：HR_{阿来替尼/克唑替尼}=0.47；IRC评估:HR_{阿来替尼/克唑替尼}=0.50），同时Kaplan-Meier曲线也保持高度一致，因此IRC未进行PFS的二次评估。此外，数据截止时间的差异，会反映在中位PFS时间的不同，而HR从研究开始到随访结束的任何一个时刻都是恒定的，受到评价时间点的影响小，因此两种评估方式通过HR来对比更有可比性。在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，ALEX研究主要终点研究者评估的最终PFS一锤定音，中位PFS定格在34.8个月。

任教授继续随后介绍了研究者评估的优势，既往Meta分析结果表明，研究者评估和IRC评估的PFS整体呈正相关，尽管二者存在一定的差异率，但结论基本一致。IRC评估流程相对复杂，相比较而言，研究者评估的PFS更加高效，更加了解患者的真实情况，可根据患者状态决定是否继续使用药物。此外，研究者评估较IRC评估更节约成本，经济效益高。

张沂平教授、张新教授、刘雨桃教授、任胜祥教授

天津市肿瘤医院陈鹏教授表示，在肿瘤的随机对照临床试验中研究者更加熟悉患者的实际情况，因此应当由研究者来判断患者的预后及后续治疗选择，IRC适合进行数据统筹。复旦大学附属中山医院金美玲教授表示，研究者评估和IRC评估的结果其实相关性非常大，但研究者评估能够更切合患者的利益，研究者应该更多的对研究数据进行把控。天津医科大学总医院马力教授认为，研究者评估和IRC评估应当相互结合，而临床医生可以更多地参考研究者评估数据。浙江省肿瘤医院张沂平教授表示，研究者评估和IRC评估均是非常重要的评估方法，当面对二者评估的数据时，需要更为深入的去了解其背后的故事。讨论过后，在场更多的专家投票认为研究者评估更适合作为临床研究终点的评估方式。

在新药不断涌现的大背景下，临床试验后续的交叉及药物的可及性较好，使得临床试验中的总生存时间（OS）混淆交叉的可能性大大增加，无进展生存期（PFS）成为临床试验的替代性指标，那么OS和PFS对于晚期ALK+药物谁更为重要呢？

PFS属于基本肿瘤测量的终点之一，作为OS的常用替代指标，PFS与OS有更好的相关性。随着靶向药物的更新迭代，多项临床试验（ARCHER 1050，FLAURA等）结果表明，PFS取得阳性结果的同时，OS也取得阳性结果。OPTIMAL研究表明，OS是排兵布阵的结果，而PFS更加纯粹，更能体现药物的直接疗效。目前PFS也成为FDA批准药物上市的主要临床研究终点。2019年国家药品监督管理局（NMPA）发布《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，同样将PFS列为重要的临床研究终点。我们可以看到在临床实践中，靶向治疗药物的临床研究，主要研究终点均为PFS。

OS是被广泛接受的金标准，具有客观、易测量、精确度高等特点，是以患者为中心的研究终点。

PFS作为临床研究终点存在“小瑕疵”。PFS的评估参照的是RECIST标准，若无可测量病灶将难以随访，同时患者的依从性，随访的频率也会影响PFS，造成客观偏倚。其次，由于总生存分析的一些混杂因素，如交叉、后续治疗等原因，在部分回顾性研究中也发现，PFS与OS之间无显著关联性。整体而言，PFS和OS都是晚期NSCLC新药注册研究的常用研究终点，对于不同的药物，不同的研究，在研究终点的设计上可以有所不同。

简红教授、杨农教授、王立峰教授、赵明芳教授

复旦大学附属中山医院张新教授表示，PFS和OS应该同等重要，但对于不同的临床研究，其侧重点有所不同。上海交通大学附属胸科医院简红教授表示，不同治疗的方法、不同类型药物选择研究终点应该不同，化疗时代以OS为主，靶向时代肿瘤得到更好的缓解，患者有更好的生活质量，因此PFS愈发重要。湖南省肿瘤医院杨农教授表示，临床试验疗效终点指标制定，目前已经经历四个阶段，从最早期的ORR，到后续的OS，以及PFS做为替代指标，以及到当前，根据不同靶人群、不同药物机制和疗效标志物，多种指标可作为研究终点。对于有驱动基因突变的高富集患者，PFS是完全可以作为疗效评估替代终点的，国家层面也出台了《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，进行了详细的阐述。讨论过后，在场专家投票，均表示会根据一线PFS的显著获益来选择ALK阳性NSCLC的治疗策略。

当前第一代的ALK抑制剂克唑替尼和第二代的阿来替尼均在国内获批一线治疗适应证，基于现有的循证医学证据，哪一个药物应当是ALK阳性NSCLC的一线优选呢？

ALK阳性NSCLC患者更年轻，更值得临床医生关注。当前ALK-TKI“百花齐放”，合理布局带来长期生存，因而愈发重要。克唑替尼作为第一个ALK抑制剂开启了ALK阳性NSCLC的靶向治疗时代，其在临床实践中有着广泛的应用，克唑替尼在真实世界中的PFS优于随机对照临床试验数据，可达到13.3～17.6个月，其次，克唑替尼耐药后野生型人群比列更高，对第二代、第三代ALK-TKI仍敏感。来自真实世界研究数据同样显示，一线克唑替尼序贯第二代ALK-TKI，可将患者的OS延长至45～89.6个月。

如今，随着二代ALK-TKI阿来替尼的上市，相比克唑替尼，阿来替尼一线治疗的优势更明显。

从PFS角度，阿来替尼一骑绝尘。2019年ESMO上，ALEX研究最终的PFS数据为34.8个月，显著优于克唑替尼的RCT及RWD的PFS。此外，对于克唑替尼最常见的脑转移问题，在基线有脑转移和基线无脑转移的患者中，阿来替尼均较克唑替尼显著延长患者PFS，在基线无脑转移的患者，中位PFS更是高达38.6个月。阿来替尼一线耐药后的解决方案十分清晰。随着越来越多临床研究数据的报道，布加替尼、劳拉替尼、恩沙替尼均可作为阿来替尼耐药后的治疗选择。

在OS方面，ALEX研究显示，阿来替尼组4年的OS率达64.5%，同样优于克唑替尼组的52.2%。今年ASCO日本真实世界的数据也显示，与克唑替尼序贯阿来替尼相比，阿来替尼一线治疗的中位OS或可超过88.44个月。

在安全性方面，尽管治疗时间更长，阿来替尼的安全性（3～5级不良事件发生率）仍低于克唑替尼。基于疗效和安全性的优势，目前美国NCCN指南，中国CSCO指南，以及最新版欧洲ESMO指南均将阿来替尼作为一线治疗优选推荐。

高蓓莉教授  于雁教授  王佳蕾教授

上海交通大学附属瑞金医院高蓓莉教授表示，临床治疗中药物的安全性应该是首先考虑的，药物的不良反应、肿瘤大小的缩小是患者切切实实能够看到的，对患者而言，他们也更为关注。江苏省人民医院卢凯华教授认为，一线治疗方案的选择很重要，但更应当注重全程管理，每一步的决策做得好，才能够让患者有更多获益。讨论过后，在场全体专家投票，一致认为在ALK阳性NSCLC的一线治疗中优先选择阿来替尼。

陈鹏教授、金美玲教授、卢凯华教授、马力教授

PFS和OS同等重要，阿来替尼一线优选毋庸置疑

PFS和OS作为临床疗效终点指标都很重要，PFS可以比喻为技术优势，而OS则是品牌优势。如果药物能够实现PFS和OS都延长，毫无疑问是最理想的状态；如果PFS欠缺，而OS较好，则人们便会思考，为什么其PFS会欠缺，同时也会思考是否可以通过其他方面的补充来进行改善。因此PFS很重要，而OS也同样如此，是整个品牌所体现出来的效应。从现有的临床研究数据而言，阿来替尼技术优势与品牌优势的结合是最为完美的，因此毫无疑问，在ALK阳性NSCLC的一线治疗中应当优先选择阿来替尼。

关于IRC评估和研究者评估，周彩存教授表示，从理论上而言，IRC评估是最佳的方式，但IRC评估受到临床试验设计的影响较大，多数临床试验只对靶病灶进行评估，如果患者出现非靶病灶的进展，因为资料有限，IRC并不能进行及时判断评估。以脑转移为例，多数临床试验不常规做头部影像学检查，或是在出现有症状的脑转移后才进行影像学检查，但很多患者在发现脑转移后，是无症状的。未来在查看IRC评估数据时，一定要关注研究设计，看规定多长时间、进行哪些影像学检查，同时要注意IRC评估者是谁。另一方面，研究者更熟悉患者的自身情况，能够根据患者的状态来评估影像学资料的可靠性，因而评估结果可能更为客观。

未来阿来替尼进入国家医保后，正在使用克唑替尼治疗且未出现疾病进展的患者是否可以考虑更换为阿来替尼治疗呢？或者哪部分患者可以考虑更换呢？

多项临床研究数据表明，阿来替尼用于克唑替尼治疗失败的患者PFS在9个月左右，而阿来替尼用于一线治疗中位PFS达到34.8个月，因此如果在患者已经产生耐药性后再进行更换，阿来替尼疗效欠佳。从EGFR通路的经验来看，从外周血检测到ctDNA到疾病进展大概需要3个月的时间，假设ALK通路同样也是如此，那么可能在使用克唑替尼8个月左右，耐药便开始产生，因此对于接受克唑替尼治疗＜6个月的患者，或可以考虑调整为阿来替尼治疗，但目前相关的研究数据非常少，仍需要更多探索。

周彩存教授

在ALK阳性NSCLC一线治疗药物的选择上，临床试验的数据表明，阿来替尼具有更好的疗效、安全性，包括脑转移疗效，已经被NCCN指南、CSCO指南、ESMO指南推荐作为一线治疗优选，临床医生应该更多地参考和借鉴指南推荐。另一方面，相比真实世界研究，临床研究才是反映药物疗效的最佳途径，目前在国内，一线使用阿来替尼最大的阻碍是经济因素，因此希望阿来替尼在纳入医保后，药物价格能够下降，减轻患者的负担。