牟永告

主诊教授、博士生导师、主任医师、医学博士

中山大学附属肿瘤医院神经外科主任
广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会胶质瘤专业委员会常务委员
中国医师协会胶质瘤专业委员会委员
中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会委员
中国医药技术协会3D打印技术分会委员
广东省医学会神经外科分会委员
广东省医师学会神经外科分会委员
广东省胸部肿瘤脑转移专业委员会副主任委员
广东省3D打印创新联盟常务理事

牟永告教授：目前而言，手术仍然是胶质瘤的主要治疗方式。近年来，胶质瘤手术治疗领域有了飞速进步，特别是术中MR技术的发展，该项技术可以实现在手术过程中根据手术情况用MR判断切除程度。此外，术中电生理技术、术中B超和术中导航技术也有了明显进步，在这些技术的辅助下，可以实现肿瘤的安全切除，尽可能保护功能区。此外，手术领域相关技术的不断进步也使得胶质瘤的切除程度得到大幅度提高，而胶质瘤切除程度与患者预后直接相关。尽管手术仍是胶质瘤的主要治疗手段，但人工智能是胶质瘤未来的重要发展方向之一。如果影像学可以识别一些预后较好的指标并且存在有效药物对症治疗，在这种情况下，手术切除范围可以减少。

近十几年来，胶质瘤公认的手术治疗理念是“无瘤”理念，强调尽可能在术中将肿瘤最大范围的安全切除。“无瘤”理念遵循对非功能区连续整块切除的原则，并且注意保护周围结构，尽量减少副损伤。在这一理念的指导下，我们团队做了一项针对300余例接受手术治疗的胶质瘤患者的研究，其中高级别胶质瘤117例，其5年生存率可以达到23%。如果后续验证结果是阳性的，也希望能够推广“无瘤”理念在胶质瘤手术治疗中的应用。

牟永告教授：《PDGF-mediated mesenchymal transformation renders endothelial resistance to anti-VEGF treatment in glioblastoma》这篇文章是我们团队和宾夕法尼亚大学神经外科Fan Yi教授合作的一篇文章，发表在《Nature Communication》杂志，该文章旨在探索胶质母细胞瘤 (GBM) 对抗血管生成治疗，尤其是抗VEGF药物治疗抵抗的机制研究。

近年来，胶质母细胞瘤研究比较火热，其中一个原因是，美国参议院约翰-麦凯恩是因为胶质母细胞瘤去世，从去年7月确诊到今年8月去世，其总生存期只有13个月。对胶质母细胞瘤而言，在抗血管生成和靶向治疗领域，目前仅有贝伐单抗 (抗VEGF抗体) 在2009年被美国FDA批准用于复发胶质母细胞瘤治疗。但是，2014年2月新英格兰杂志同时发表了两项关于贝伐单抗在初诊胶质母细胞瘤一线治疗的III期临床研究 (RTOG 0825和AVAglio  NCT00943826研究)，上述两项研究均证实，贝伐单抗对初诊胶质母细胞瘤患者只能延长3个月左右的PFS，中位PFS从7个月延长到10个月，而未能延长总生存期 (中位生存期仅16个月左右)。

胶质母细胞瘤属于血管生成异常丰富的肿瘤。胶质母细胞瘤对抗VEGF治疗产生抵抗或者疗效不佳，必定是在某种作用机制下完成的。从2015年开始，我们团队与宾夕法尼亚大学Fan Yi教授合作研究胶质母细胞瘤抗VEGF治疗抵抗。研究证实，在胶质母细胞瘤微环境中存在的肿瘤相关血管内皮细胞有明显的间质化趋势，而间质化的血管内皮细胞主动下调了VEGFR-2的表达，但同时又通过PDGF/NF-kB/Snail这一信号通路来维持自身的间质化以及血管生成的能力。在小鼠原发胶质母细胞瘤模型中，联合靶向VEGFR和PDGFR的药物治疗能够有效杀伤肿瘤并延长生存期。该研究提示，联合靶向VEGFR和PDGFR的抗血管生成治疗对于胶质母细胞瘤具有一定的治疗潜力。

牟永告教授：肿瘤免疫疗法是通过激活人体免疫系统来控制和清除肿瘤的一种治疗方法。越来越多的研究表明，免疫治疗对于多个癌种的治疗是行之有效的。目前而言，免疫治疗的方法主要有肿瘤疫苗、细胞因子、检查点抑制剂、CART-T和TCR-T等。然而，免疫治疗在脑胶质瘤中的应用仍然是一个难题。究其原因，除了血脑屏障因素外，最主要的因素是胶质瘤免疫微环境的问题。大脑的免疫环境与其他器官不同，它的免疫细胞不容易对肿瘤产生免疫应答反应。此外，胶质瘤微环境中的免疫细胞也比其他靶向器官中的免疫细胞要少，相对不容易被激活。不仅如此，激素类药物常用于术后脑水肿，减轻炎性反应，但它也会干扰免疫反应。针对脑胶质瘤免疫检查点抑制剂治疗的III期临床研究CheckMate 143研究结果表明，相比于接受贝伐单抗治疗的患者，PD-1单抗 (Nivolumab) 单药治疗并未增加晚期复发脑胶质瘤患者的总生存期。在今年ASCO会议也报道到，PD-1抑制剂联合贝伐单抗治疗未能延长复发胶质母细胞瘤患者的总生存时间。PD-1免疫治疗在脑胶质瘤研究中未能显示出阳性结果，有可能是由于未能激发免疫微环境中的免疫细胞应答引起的。然而，放疗和化疗有可能会激发胶质瘤周围的免疫反应，因此，PD-1联合放化疗或者多个免疫靶点的联合治疗，有可能会存在潜在疗效。目前PD-1联合放疗的临床研究正在入组当中，具体研究结果如何，让我们拭目以待。