邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

邱录贵教授：大会分三个半天进行：第一天上午为全会，就MM领域的五个热点问题分别2位专家作引导性发言，然后全体参会人员提问和发表意见；下午由各组长（大会发言的引导专家）组织分组讨论；第二天上午各组长汇报各组讨论的意见和建议，最后由本届会议主席进行总结并提出下一步MM的研究发展方向。IMWG高峰论坛对国际MM的整体研究发展发挥着指引性纲领的作用。今年参会人数共200余人，国内有邱录贵教授、陈文明教授以及路瑾教授参加。

以下是本届IMWG 高峰论坛各主要热点问题的概要：

邱录贵教授：会议的第一个主题是sMM中哪些患者需要治疗以及如何治疗。IMWG2014年修订了MM诊断标准，将高危sMM划分出来归入需要治疗的活动型骨髓瘤，这部分患者中有80%可能在2年内从无症状进展到有症状的骨髓瘤，主要指标（SLIM）包括：（1）较高的浆细胞比例，诊断时虽然没有症状，但骨髓中浆细胞比例＞60%；（2）PET-CT或全身核磁有典型的5mm以上溶骨性损害≥2个；（3）游离轻链比值，即异常轻链与正常轻链比值≥100。上述任一特征均表明患者即使目前没有症状，但2年内有80%可能进展到需要治疗的有症状MM。西班牙研究和梅奥研究也证明了在这种情况下给予患者Rd方案治疗，即来那度胺联合小剂量地塞米松早期干预，可延长进展到有症状阶段的时间，总生存也得到延长。因此，将这部分患者纳入活动性骨髓瘤中（等同于有症状MM）进行治疗。

近年来sMM的关注度逐渐增加，研究开展得也越来越多，并且发现了更多影响sMM预后和进展的因素。比如，梅奥提出的3个危险因素，即M蛋白＞20g/L、异常浆细胞＞20%和游离轻链比值＞20，若无上述任何因素，疾病基本保持不进展；若有3个因素，50%～70%的可能性在2年内进展为活动性骨髓瘤。因此，梅奥研究者认为这些患者亦有必要进行早期干预。西班牙MM小组提出的危险因素包括诊断时骨髓异常浆细胞占浆细胞比例＞90%和免疫麻痹（正常免疫球蛋白明显降低），具有这些因素时患者也容易进展为活动性骨髓瘤。

目前专家对这些预后模式存有争议，主要原因在于这些预后因素未纳入反应肿瘤细胞生物学特点的生物学因素，如遗传学因素，很多具有高危遗传学改变的疾病也容易发展成活动性骨髓瘤，如TP53缺失性疾病很容易从无症状进展到有症状。目前专家达成了比较一致的意见，即若有因素预示患者70%～80%的可能在2年内进展，此时应早期干预；若2年内进展风险不足50%，则这些患者不需要干预。对于进展风险介于50%～70%的疾病是否干预，目前的争议较大。

对于如何干预，目前较倾向于依照循证医学证据，即Rd方案得到较多认同。当然，梅奥和西班牙等进行的临床研究中也采用了其他方案治疗，如以daratumumab(DARA)为基础的方案。从目前趋势来看，随着精准医学的发展，对疾病生物学特性和临床特性了解的越来越多，会越来越精确的将sMM分为需要治疗（等同活动性MM）和不需要治疗(相当于MGUS)二类人群并进行相应处理。

邱录贵教授：随着新药研发，从第一代蛋白酶体抑制剂到第二代蛋白酶体抑制剂，如卡非佐米和伊沙佐米，免疫调节剂从沙利度胺、来那度胺到泊马度胺，以及两个单克隆抗体如CD38单抗、CS1单抗，以及HDAC抑制剂的批准上市，美国MM的治疗自2015年进入了第二代新药时代。另外，细胞免疫治疗如CAR-T以及全新作用机制的核蛋白转录因子抑制剂等前景均十分看好。面对如此多的新药，如何选择一线治疗已然成为MM领域的热点问题。

根据是否适合移植，MM的治疗人群分为适合移植的患者和不适合移植的患者。越来越多的研究显示，对于年龄较大、不适合移植的患者，三药联合治疗将成为趋势，如VRD、VRD-lite、以DARA为基础的DRD方案以及DVD方案等，疗效均超过既往两药方案。而在适合移植的患者中D-VTD方案显著优于VTD方案，而D-VRD与VRD的前瞻性III期临床研究正在进行中。因此，对于一线治疗，无论患者适合移植还是不适合移植，目前较公认的方案是VRD，并且也有研究比较了VRD和以DARA为基础的方案，VRD组的PFS更优。但也有研究认为DARA联合RD的DRD方案耐受性好，更适合在老年且不适合移植的患者中推广。

除药物疗效和安全性外，还需考虑不同国家新药的可及性，因此需要对不同药物组合进行探讨。比如，在欧洲，除DRD方案外，近有研究显示在移植前诱导阶段，VTD基础上联合DARA较VTD能明显延长PFS和总生存。因此，在多种新药可选择的情况下，如何为患者选择合适的整体治疗方案仍需不断探索。

邱录贵教授：众所周知，MM患者生存差异很大，一部分预后良好患者，即使只采用最基本的治疗，也能生存十年以上，甚至部分患者经过标准治疗能够治愈，所以现在认为MM中的确存在15%左右的患者能够治愈。然而，也有部分患者即使按照现有标准治疗如VRD诱导联合自体造血干细胞移植和维持治疗，其中位生存也仅有2～3年。对于这部分高危患者，首先要确定采用哪种预后评价系统能更好地识别。目前有多个风险分层体系，如ISS分期和R-ISS分期。我个人认为R-ISS分期较好，因为它结合了ISS分期中的生物化学指标，同时还加入了遗传学指标，高危遗传学因素包括TP53缺失、t（4；14）、t（14；16），此外还有反应肿瘤增殖活性的指标乳酸脱氢酶，所以是比较综合性的预后分层模式。

但基于上述风险分层模式仍然不充分，比如未纳入浆细胞白血病、髓外软组织侵犯患者，这部分患者预后也很差。此外，MM预后因素中有些重要指标也未纳入，如TP53双突变和复杂遗传学异常未在任何预后分层体系中有所体现。因此，未来需进一步优化预后分层体系，以更好地识别高危患者。目前比较统一的意见是：R-ISS分期3期、髓外软组织侵犯、浆细胞白血病、双打击或复杂遗传学异常患者均属于高危。而对于高危患者的治疗，现有治疗下患者生存只有2～3年，所以考虑给予更强烈的治疗如联合免疫治疗，特别是联合单克隆抗体。对于髓外软组织侵犯和浆细胞白血病的患者，细胞毒性药物方案DT/PACE方案可能使部分患者获益。高危患者在诱导治疗后，如年轻患者应考虑异基因造血干细胞移植。此外，高危患者是否可以纳入CAR-T作为一线治疗，值得进行探索。

邱录贵教授：大量回顾性分析和前瞻性研究已明确，MM治疗反应深度是影响预后的重要因素，缓解深度越深，预示可以获得更长生存。但MRD的价值在MM与急性白血病中并不完全一致，因为MM不能治愈，即使获得MRD阴性，大部分患者仍会复发，所以如何进一步提高检测敏感性需要更多探索。此外，针对不同患者，MRD的预后价值也需要分层。对于预后特别好的患者，MRD的价值不及高危患者的预后价值高，而高危患者如果不能实现较长时间的MRD阴性，则预后差，很快会复发。

在欧美国家，现在由IMF牵头与FDA协商临床研究中能否采用MRD取代PFS作为研究终点，因为MM或其他惰性淋巴瘤如果采用OS作为研究终点，研究持续时间极长，为新药的推出带来很大困难。从新药开发角度而言，以PFS作为研究终点需要的研究时间也相对较长，因此特别需要与生存直接相关又能在较短时间内得出结论的指标，而MRD水平很可能是一个很好的替代终点。当前一线诱导、移植和维持治疗的多项研究中，均有MRD驱动的临床研究，以探索MRD究竟能否胜任临床研究终点。

邱录贵教授：MM免疫治疗包括CAR-T治疗和单克隆抗体治疗。CAR-T从最初用于B细胞肿瘤到现在以BCMA为靶点的CAR-T用于MM治疗，单克隆抗体除已上市的CD38单抗和CS1单抗外，还有两个CD38单抗处于研究中，包括isatuzumab和MOR202，后者在中国即将启动1期和2期注册临床研究.此外，以BCMA作为靶点的单克隆抗体包括BCMA的ADC药物和BCMA BiTE，目前在多线复发难治患者中均取得了非常好的疗效。

CAR-T的争论热点之一是安全性，如细胞因子风暴（CRS）反应的评估标准，目前较一致的看法是采用ASBMT标准。此外，目前对 CRS的中枢神经毒性如何早期识别与干预也进行了深入讨论。CAR-T的争论热点之二是治疗时机，目前主要用在多线治疗后，未来对于高危患者能否前移均需探讨。CAR-T争论热点之三在于执行标准、细胞质量和能否大规模产业化，目前CAR-T细胞仍是个体化治疗，并且我认为未来的U-CAR也很难做到大批量生厂，因为健康供者来源的T细胞扩增有限。CAR-T争论热点之四是提出了CAR-NK或靶向更多新靶点如靶向CS1、CD38的CAR-T。

对于单克隆抗体的治疗，特别是BCMA的ADC药物和BCMA BiTE治疗时，可能会发生与CAR-T治疗相似的CRS反应，因此安全性控制十分重要。此外，抗体药物如何与其他药物如免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等其他药物联合也值得深入研究。我认为，免疫治疗与免疫调节剂联合会有较好的协同作用，如DARA单药治疗的有效性并不高，在复发难治患者中有效率仅30%左右，但联合RD方案后有效率超过80%，1/3的患者获得深度缓解。我一直坚持认为，MM的治疗应该同时靶向肿瘤细胞和骨髓瘤微环境，特别是免疫抑制的微环境，从而改善整体免疫环境，产生最佳的协同治疗效应。

邱录贵教授：随着新药的广泛应用，MM患者生存期越来越长，但由于疾病不能治愈，大多数患者都会反复复发，最终难治，因此如何在现有条件下为不同复发状态下的患者选择恰当的治疗值得深入探讨。一线复发的治疗选择相对简单统一，对于免疫调节剂来那度胺耐药的患者，首先考虑蛋白酶体抑制剂为基础的治疗，特别是第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米或伊沙佐米为基础的治疗；如果一线治疗是蛋白酶体抑制剂，首先考虑以免疫调节剂如来那度胺为基础的方案，目前逐渐推荐三药为基础的方案如DRD或KRD方案治疗。对于二线以后复发的患者，首先推荐参加临床研究,对于非欧美发达国家，由于可选药物与方案较少，还可考虑传统的化疗方案如DCEP，DT/PACE联合或不联合新药，部分患者也能缓解，生存也能延长。此外，单克隆抗体或CAR-T也可以作为治疗选择。但总体而言，目前对于二线及二线以上的治疗很难形成统一的治疗推荐。

邱录贵教授：分组讨论还探讨了药物可及性的问题。实际上，这几乎是所有发展中国家都要面临的问题，比如在中国真正能够应用豪华新药组合治疗的患者极少。这是很重要的社会学问题，当然与学术研究也有一定关系。欧盟在这方面做的比较好，从政府层面进行管理校正新药价格，使更多患者有机会应用新药。中国在这些年这个方面进步也较大，通过医保谈判，使得很多MM新药进入医保，更多的患者能够接触到更多的新药。值得注意的是，、国内创新药物的加速研发才能促使原研药物降价，使更多患者能够受惠于新药治疗。

总体而言，每年的IMWG高峰论坛都会总结整个MM领域的研究热点和问题，并确定进一步的发展方向。本次会议的举办对中国的血液学界有很大启发，我们也应该定期组织国内高水平研讨会，针对中国特色进行研究，制定适合中国患者的治疗方案，探索适合中国国情的治疗体系和方案。

邱录贵教授：在中国，无论是在MM还是其他肿瘤，基础研究、转化医学研究和临床研究方面与国际最先进水平均存在很大差距。目前中国指南的制定大多根据国外指南并适当结合中国国情进行修订，缺少中国自己的循证医学证据。因此，如果要缩短国内外差距，首先要了解落后的原因。原因主要有以下几方面：第一是新药可及性，多数原创新药都不在中国，所以绝大多数临床研究都是由国外发起，中国仅提供一部分患者，很难体现中国医生的价值；第二是临床研究少，很多研究者发起的临床研究可改变治疗方案，甚至是治疗策略.而在MM领域,改变临床实践的研究很大一部分是由法国MM协作组发起并完成，该工作组建立了很好的研究模式，可对某项研究进行持续验证。相比之下，中国在这方面较为落后，未形成协作组，也没有专门针对临床研究的政府基金及药企的支持，同时缺乏组织开展多中心临床研究的培训，医生的意识和经验均不足；第三是科技评价体制存在问题，多中心合作受到阻碍。

目前上述情况正在逐步改善。国家层面已认识到临床研究的重要性，并成立了国家临床医学中心，重点任务就是开展中国的多中心临床研究，为制定真正适合中国患者的指南建立循证医学依据。学术组织层面也已认识到这一问题，中国临床肿瘤学会近年开展了多项实体肿瘤的多中心临床研究，对推进中国新药发展或形成中国特色诊治方案功不可没，同时在国际重量级杂志和会议发表文章、报告结果，引起广大关注。血液肿瘤领域的研究也应该学习同样的发展模式。近年来，中国创新药研发势头看好，越来越多的新药正在进行临床研究，未来5～10年定会提出适合中国国情、基于中国循证医学证据的诊治指南。