八十年代末期对乳腺癌的了解仍集中于表象，使诊治陷入了瓶颈。1992年美国放射学会发布了第一版“乳腺影像报告和数据系统”（Breast imaging reporting and data system）并分别于1995和1998年完成了第二、三版修订，将BIRADS分级系统用于乳腺X线诊断，为乳腺影像诊断奠定了规范化基础。与此同时，99mTc-MIRI、201铊等可用于原发乳腺癌探测和肿瘤复发诊断的新型放射显像技术蓬勃发展。99mTc-MIRI鉴别乳腺良恶性肿瘤的灵敏度和特异度高达85%与81%，并能显示转移淋巴结，为前哨淋巴结活检（SLNB）的开展与乳腺癌手术方案选择带来新的契机。

1994年，Giuliano率先提出将SLNB作为早期乳腺癌的腋窝分期方式引入乳腺外科治疗。随后，NSABP-B32研究证实对于SLNB阴性的患者，进一步行腋窝淋巴结清扫（ALND）并未取得局部复发及生存获益，该研究确立了SLNB阴性患者避免腋窝清扫的标准。后续的IBCSG 23-01研究肯定了前哨淋巴结1-2枚微转移患者SLNB的可行性；ACOSOG Z0011研究证实，对于行保乳术的T1-T2患者，前哨淋巴结1-2枚宏转移可不进行ALND；AMAROS研究表明，前哨淋巴结1-2枚宏转移患者，腋窝放疗可代替ALND。这些研究进一步推动了SLNB的实施和发展，使其成为继保乳术后外科领域的第二次革命。

九十年代，紫杉类药物接连获批转移性乳腺癌的解救治疗，淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗，与赫赛汀联合用于HER2阳性乳腺癌的一线治疗适应症。NSABP -B32、CALGB 9344研究中，腋窝淋巴结转移患者应用蒽环联合紫衫化疗显著降低复发风险。然而，化疗由于缺乏特异性导致的毒副反应，使其在大规模治疗中停滞不前。人们逐渐意识到，寻找肿瘤特异性靶点、研发有的放矢的靶向药物才是攻克肿瘤的方向。

1990年，第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体----曲妥珠单抗问世，开启了乳腺癌生物靶向治疗的新时代。正如其商品名赫赛汀（Herceptin）所融合的HER2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）三重含义，曲妥珠单抗充满了机遇与挑战。1995年，H0684g研究入组了469例未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌，随机接受标准化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，中位随访30个月结果表明，联合曲妥珠单抗组ORR提高18%，死亡风险降低20％，总生存期延长5个月。基于该结果，1998年，FDA批准曲妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗。NSABP-B31、NCCTG 9831、HERA、BCIRG006四项前瞻性研究入组超过13000例HER2阳性早期乳腺癌，比较单纯化疗与化疗联合靶向治疗对预后的影响，结果表明一年曲妥珠单抗辅助治疗显著降低复发和死亡风险，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的基石地位。

 人类认识到癌症本质上是一种基因性疾病，希望窥探到肿瘤分子层面特征。1999年，NCI提出肿瘤分子分型概念，实现了肿瘤由形态学向分子特征分类的转变。2003年“人类基因组计划”完成，基因检测进入临床实践。2011年，美国国家科学院提出“精准医学”概念，推动了个体化诊疗的蓬勃发展。

2000年，斯坦福大学Peuro团队采用包含8102个基因的cDNA芯片分析42个不同个体的65个乳腺癌标本基因表达特征，首次提出乳腺癌分子分型概念。2001年，Sorlie等将乳腺癌分为Luminal A、Luminal B、HER2阳性、Basal like、Normal breast like五种类型，成为乳腺癌分子分型的研究基础。其中，除Normal breast like型可能由标本中正常组织污染所致外，其余4种类型在后续的研究中均证实了与临床及预后的特异性。由于基因表达谱分析价格昂贵，临床应用受限，2011年St. Gallen国际乳腺癌专家共识认可了临床中以免疫组化技术替代分子技术进行近似的分子分型，并将增殖细胞核抗原（Ki-67）作为补充分型指标。2013年St. Gallen会议又对PR、Ki-67等界值进行修订，成为当今乳腺癌的分类标准和治疗依据。

Luminal型乳腺癌是激素受体阳性、内分泌治疗敏感型乳腺癌。21世纪以来内分泌治疗模式日新月异：对于早期中高危患者，辅助内分泌治疗采取“加法”策略；对于没有内脏危象或疾病快速进展的晚期患者，内分泌治疗成为优选方案。

绝经前中高危患者联合卵巢功能抑制辅助内分泌治疗已成标准（TEXT&SOFT）；绝经前患者延长辅助内分泌治疗的数据仍不充分（仅ATLAS、aTTom中小样本人群）；绝经后患者延长内分泌治疗研究众多（NSABP-B42、MA17、DATA、IDEAL、SOLE、AERAS等），但结论不一，目前认同选择远期复发风险高、内分泌治疗敏感、毒副反应可耐受人群进行延长治疗。那么，如何筛选获益人群？今年ASCO会议公布的Trans-aTTom研究，通过BCI指数的H/I比值探究延长内分泌治疗的优势人群。结果发现，H/I高的患者10年较5年TAM治疗，RFI提高9.8%；而H/I低的患者没有获益，这也提示未来预测工具在临床决策中的价值。

随着CDK4/6抑制、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂等药物的问世，“靶向+内分泌”治疗模式正迅速改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。尤其是CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib），凭借在PALOMA、MONALEESA及MONARCH系类研究中的出色表现备受瞩目，成为各大指南的一线/二线推荐策略。MONALEESA-7研究首次将Ribociclib应用至绝经前患者，并于2018年获批成为首个一线治疗绝经前转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂。本届ASCO会议公布了MONALEESA-7中位随访42个月的结果，Ribociclib联合治疗组的生存率达70.2%，显著高于单纯内分泌治疗组。另外，CDK4/6抑制剂也开始在新辅助内分泌治疗领域进行尝试（PALLET、NeoPalAna、N007等），前景可期。同时其在与免疫检查点抑制剂、抗HER2治疗以及其他靶点药物联合中也展现出潜力。

随着基因检测进入临床实践，使部分HR+/HER2-患者豁免化疗成为可能。Oncotype DX、MammaPrint是目前指南推荐力度最强、认可度最高的多基因检测工具。2017年，TAILORx研究中位随访7.5年的结果表明，RS 11-25分的中风险人群，单纯内分泌治疗与联合化疗相比，IDFS（83.3% vs. 84.3%）、DRFI（94.5% vs. 95%）、OS（93.9% vs. 93.8%）相似，尤其是50岁以上患者可免于化疗。MINDACT试验采用Adjuvant! Online进行临床风险评估，MammaPrint进行基因风险评估，临床高风险/基因低风险患者化疗与否生存无差别。70基因检测成为唯一获批指导1-3枚淋巴结阳性早期乳腺癌治疗决策的工具。

三阴性乳腺癌（TNBC）异质性强，缺乏特异性靶点，化疗是其主要治疗手段。而一旦发生耐药，则迅速出现复发转移，迫切需要寻找治疗靶点为TNBC提出新的治疗策略。20世纪以来主要集中于TNBC分子分型的探索。2011年范德堡大学Lehmann教授通过对587例TNBC患者的基因芯片数据进行聚类分析，最早将TNBC分为BL1、BL2、IM、M、MSL、LAR七种亚型。2019年，复旦大学团队通过对465例原发性TNBC样本进行高通量基因芯片和测序分析，将TNBC划分为四种亚型，包括腔面雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型以及间充质型，并深入分析了各个亚型的临床意义和治疗策略。TNBC的分子分型推动了靶向治疗的实施。

虽然众多靶向新药在TNBC的研究中遭遇滑铁卢，但近两年来，以PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂为代表的靶向治疗依然取得了突破性进展。基于OlympiAD、EMBRACA研究结果，PARP抑制剂对比传统化疗显著延长PFS且毒副反应更低，2018年Olaparib、Talazoparib相继获FDA批准用于胚系BRCA1/2突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。免疫治疗在众多实体肿瘤治疗中取得令人欣喜的成果，为TNBC带来了曙光。IMpassion130是一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究，对比了Atezolizumab（PD-L1单抗）联合白蛋白紫杉醇与安慰剂联合白蛋白紫杉醇，一线治疗局部晚期或转移性TNBC的疗效和安全性。本次ASCO会议公布了第二次中期分析OS数据，在PD-L1阳性的晚期TNBC患者中，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗组与对照组相比，总生存提高7个月。2019年，Atezolizumab成为首个获批上市的PD-L1抑制剂，免疫治疗被写入临床指南。在通往TNBC “分类治疗”的道路上筛选（细化分子分型）、甄别（寻找疗效预测指标）与开发（新靶点与新药物）缺一不可。

HER2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、非常凶险的亚型。曲妥珠单抗的问世极大地改善了这类患者的预后，但仍有20-30%复发转移。帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼等药物开辟了抗HER2治疗的新格局。2014年，CLEOPATRA研究以56.5个月的中位OS奠定了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶一线治疗的地位，今年ASCO会议公布了99个月的随访结果，双靶治疗仍持续生存获益。2017年，APHINITY研究在标准化疗联合曲妥珠单抗辅助治疗的基础上增加帕妥珠单抗，4年iDFS提高1.7%，尤其是激素受体阴性、淋巴结阳性的高危人群获益更多。在新辅助治疗中，无论是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（NeoSphere），还是曲妥珠单抗联合拉帕替尼（Gepar-Quattro、NeoALLTO），双靶治疗均显著提高了患者的pCR率，获得更优的PFS。从单靶到双靶治疗模式的转变，为更多HER2阳性乳腺癌患者带去治愈的希望。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也表现不俗。今年ASCO公布了NALA试验结果，在经历了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和/或T-DM1等二/三线治疗后，来那替尼联合卡培他滨依然可以降低24%的复发死亡风险。来自我国的III期临床研究表明，对于曲妥珠单抗及紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌，吡咯替尼联合卡培他滨较单药卡培他滨显著延长PFS 7个月。

关于HER2阳性乳腺癌治疗“More or Less”的讨论始终不断，如抗HER2治疗的最佳疗程、最佳时机以及单靶或双靶的最佳组合……本届ASCO会议报道了APHINITY研究的生物标志物分析结果，免疫标志物表达水平越高，HER2过表达也越高，越能从双靶治疗中获益；HER2基因瘤内异质性（ITH-HER2）是双靶治疗pCR的预测因子。更多有效的预后及疗效预测指标将推动HER2阳性乳腺癌向精准治疗迈进。

乳腺癌诊疗四十年，经历了从宏观到微观、从泛化到细化的演进过程。随着分子生物学技术的迅猛发展，未来将走向多组学多维度分型，从而进一步认识乳腺癌复杂的生物学特性。通过筛选有效的疗效预测生物标志物，阐明乳腺癌靶向耐药机制，研发新型靶向药物，有效利用基因预测及筛查工具，发展免疫治疗及增强免疫活性等，从肿瘤自身及肿瘤微环境出发，拓展乳腺癌精准治疗版图。

而在挖掘疾病本质、提升治疗疗效的同时，也不要忘记医者仁心，以人为本。2019年ASCO会议以“爱患如己，以患为师”（Caring for Every Patient，Learning from Every Patient）为主题，将肿瘤的诊疗中心转移至患者身上。什么才是高质量的治疗？怎样才能给患者风险收益最佳的临床决策？我们要了解和尊重病人的意愿与需求，共同制定最佳的个体化治疗方案；要注重患者的体会和感受，通过对疾病的“全方位、全周期”管理提高治疗效果、提升生活质量。

从七十年代至今，我们欣喜的看到，乳腺癌的五年无局部复发生存率、无区域复发生存率以及无远处转移生存率分别提高了16%、60%和170%，死亡率从31.8/10万下降至21.3/10万。然而与乳腺癌的博弈依然道阻且长，一代又一代的肿瘤医生坚信即便癌症顽强如古希腊神话中半人半神的武士阿喀琉斯，也有“脚踝”一处可以致命，让我们在探寻阿喀琉斯之踵的道路上相互扶持、结伴前行……