金洁

主任医师、教授、博士生导师

浙江大学医学院附属一院血液科主任
浙江大学医学院附属一院白血病中心主任
浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
浙江省卫生厅重点支撑学科血液学科带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
中国医师协会整合血液学副主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
中华医学会血液学第七、九届常务委员
中华医学会血液学分会红细胞疾病学组副组长
中国实验血液学会常务委员
中国医师协会血液学分会常务委员
海峡两岸血液学分会常务委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
浙江省医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
在Lancet Oncology、Cell、Leukemia等SCI收录杂志上发表学术论文190余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1像、浙江省科技进步1-3等奖9项 

               

主鸿鹄

主任医师、副教授

浙江大学医学院附属第一医院血液科  副主任
国际急性早幼粒细胞白血病基金会专家委员
中国研究型医院学会生物治疗分会副主任委员
近6年第一/通讯作者SCI论文26篇
主持科技部重大专项1项、国家自然科学基金2项、北京市科委重点项目1项
研究成果影响3个国际指南和3个国内指南
研究成果

急性早幼粒细胞白血病（APL）已从高度致命的疾病演变为高度可治愈疾病^1-4。 全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）是现代APL治疗的主要选择，可使APL临床试验患者的完全缓解率（CR）达到90％~100％，总体生存率（OS）达到86％～97％^5-15 。Lo-Coco等报道的有关APL的研究“APL0406”证明ATRA和ATO联合给药方案可无化疗治愈非高危APL患者^10,14， 此结论已被最新的NCCN指南采用¹⁶。

然而，接受静脉ATO治疗的患者必须住院治疗，这并不节省成本而且不方便。因此，人们一直期待口服砷剂药物的出现^17-20。 2009年，一种名为复方黄黛片（RIF）的药物在中国独家上市。RIF不仅具有可与静脉ATO相媲美的临床疗效，而且还具有更好的安全性，改善了生活质量同时降低患者的医疗费用^21-23。中国APL诊治指南因其疗效良好从2014年开始将口服砷剂RIF纳入指南^24,25。中国和西方国家对APL患者口服砷剂的需求量很大^17-20,25-30。虽然已对口服ATO的使用进行了相关审查，但口服RIF（唯一可商购的口服药物）却尚未得到全面研究。因此，在本综述中，我们系统地对中国人口服RIF治疗APL的经验进行讨论，特别关注RIF治疗的相关并发症以及处理情况。

在中国，有以下四种类型的口服砷剂配方：四硫化四砷（As4S4），从一种被称为雄黄的矿石中分离出来; ATO（As2O3）;青黄散（雄黄和青黛）;和复方黄黛片（雄黄、青黛、丹参和太子参）。1986年，周霭祥等首次发表了2例新诊断的APL患者使用青黄散进行治疗达到完全缓解并持续4年以上³¹。  2002年，陆道培等发表了口服As4S4治疗患者的长期随访数据³²。同年，Kumana等发表了ATO口服液治疗APL患者的相关内容³³。同时，澳大利亚有关学者开发的一种新的ATO胶囊剂型正在接受ALLG一期研究（APML5）的评估（ACTRN12616001022459）。ORH-2014是ATO的另一种口服制剂。第一阶研究由Ravandi教授在2019年2月于美国MD.Anderson 癌症中心带队完成，同时这个配方的研制主要关注两部分，即确定在治疗晚期血液病患者时ORH-2014推荐剂量和评估其安全性以及耐受性（NCT03048344）根据其预估的结果，ORH - 2014将于近期准备进入第3期试验。

然而，复方黄黛片（RIF）是目前唯一可正规购买的口服砷剂。 RIF最初由黄世林教授于1980年研制开发，并于1988年首次发表了RIF治疗APL的相关研究³⁴。根据黄世林等人和钱林生等人的系统研究结果，该药物在2009年获得了CFDA治疗APL的上市批准^34,36。复方黄黛片（每粒270mg）每粒的构成为雄黄（30mg）、青黛（125mg）、丹参（50mg）、太子参（45mg）和薄膜衣（20mg）。 上海瑞金医院陈竺和陈赛娟院士团队证实了RIF在APL小鼠模型体内和体外APL细胞系中的治疗活性³⁷。青黛和丹参组分通过上调AQP 9的表达促进细胞内分子砷的转运，并且已明确As4S4的确有促进APL细胞分化和凋亡的协同作用³⁷。随后，由主鸿鹄、黄晓军等开展的一系列临床试验促进了RIF纳入中国APL诊治指南及其在中国的广泛应用^{21-23,28-30,38-41}。

在中国，除香港、澳门和台湾外，RIF在所有大陆地区都有药品供应。超过5000名成人和儿童APL患者，已接受口服RIF治疗。 成本优化也是RIF广泛使用的重要原因之一。对于体重约60kg的普通患者，RIF治疗的费用约为每天22美元（人民币150）。RIF治疗组的总体花费中位数为13,183.49美元，而静脉 ATO组的医疗花费用为24136.98美元（p <0.0001），这其中不仅包括药物费用，还包括其他血液制品、实验室测试、非实验室测试、医院病床/日托管费用和其他医疗费用。费用主要来自静脉输注ATO的日常住院护理以及设备使用的相关费用。

口服ATRA和RIF的非高危门诊缓解后治疗的模型可以做到完全无化疗³⁰，非高危APL患者的总医疗花费中位数进一步降至4,675美元（区间为3,174美元至12,698美元），即便是高危患者的总花费中位数也只有7,540美元（区间为5490美元至26,530美元37。在中国，RIF花销的70％至85％由三种医疗保险计划（城镇职工基本保险，城镇居民基本保险和新型农村合作医疗计划）涵盖，并且覆盖95％以上的人口²⁸。因此，APL患者的直接经济负担显着降低，这使得RIF治疗方案在中国格外具有市场。

口服RIF在肠内逐渐吸收。当10位健康受试者以2.5g（包括0.4g As4S4）单次剂量口服给药时，结果显示药峰浓度Cmax为0.1057±0.0031mg / L，t1 /2α 为3.207±0.526小时，t1 /2β为9.266±1.344小时， AUC为 2.5508±0.1528mg.h / L⁴²。当静脉ATO给药时，ATO几乎完全与血红蛋白结合，并迅速离开循环系统到达外周组织。它一般会积蓄在头发，指甲，肝脏，肺脏，心脏和肾脏。当8名APL患者单次给药10mg ATO时，显示Cmax为6.85μmol/ L（5.54～7.30），t1/2α为0.89±0.29小时，t1 / 2b为12.13±3.31小时⁴³。

当每日60mg/kg口服RIF和每日25mg/m² ATRA口服联合给药时，7天后可达到持续的血砷浓度，且低于静脉ATO每日给药 0.16mg/kg的浓度（中位数，24.4μg/L [区间，11.5~64.0μg/ L]和56.3μg/L [区间，21.7~89.5μg/L]（P = 0.0048）²¹。RIF和ATO都主要通过肾脏排泄。在完成RIF或ATO的12个月治疗后，血浆、尿液、头发和指甲样本中的中位砷浓度均低于正常对照组的正常范围的下限。 

Huang SL等进行了一系列研究以证实RIF对APL患者的疗效^34-36,44-45。在最早的研究中（n=44），仅RIF给药新诊断和复发的APL患者，完全缓解率达到了100％。当RIF加化疗用作诱导治疗时，完全缓解率达到93.8％（15/16）³⁴。在随后的一项单中心研究中，1988年至2005年间，纳入包括新诊断（n = 161）和复发（n = 43）的APL患者，当口服RIF与化疗联合作为缓解后治疗方案时，CR率为96.08％（196/204），3年和5年OS率分别为88.52％和86.88％。又一项随机双盲多中心2期临床研究旨在比较RIF与ATRA用作诱导治疗的疗效和安全性36。. RIF和ATRA组的CR率分别为96.7％（59/61）和94.9％（56/59）。达到完全缓解的时间分别为49天和44天³⁶。CFDA根据这些数据在2009年批准RIF正式上市。

为了评估将RIF和ATRA联合用药作为一线治疗方案的有效性，我们在242名新诊断的APL患者中进行了RIF与静脉ATO制剂的随机对照3期临床研究。所有患者均接受ATRA联合砷剂作为诱导治疗，使用3个周期高三尖杉酯碱，米托蒽醌或柔红霉素加阿糖胞苷巩固进行维持治疗。在2年无病生存率（DFS，98.1％vs 95.5％）以及CR率和OS方面， RIF被证实不劣于静脉ATO²¹。长期随访数据显示，RIF组和ATO组患者的7年累积复发率（CIR），无事件生存率（EFS）和OS率整体相似（其确切数据分别为4.69％vs5.25％，P = 0.98; 93.70％vs89.37％，P = 0.37和95.37％vs90.92％，P = 0.31）。由此估算7年的CIR，EFS和OS在高危组和非高危组之间也相似（2.44％vs5.04％，P = 0.55; 91.20％vs91.49％，P = 0.74;和93.48％vs 92.96％，P = 0.82）。基于Lo-Coco等发表APL0406研究中的无化疗方案¹⁰，我们进行了一个初步研究，招募了20名患有常规风险的APL的患者，不进行化疗处理而是使用RIF联合ATRA方案，显示CR率为100％（20/20），中位数为29.5天（范围28-40天）。截至2019年2月1日，所有20名患者均存活，并且分子水平完全缓解，中位随访时间为65个月（范围59～71）。该方案几乎全部门诊治疗，显着降低了医疗费用。随后，我们启动了一项随机对照研究来比较口服RIF加ATRA与标准方案静脉 ATO加ATRA对新诊断的非高危APL患者的疗效和毒性²³。在2014年2月13日至2015年8月31日期间，招募了109名患者并将其随机分配到RIF-ATRA（n = 72）组或ATO-ATRA（n = 37）组进行治疗。中位随访32个月后，RIF-ATRA组69例患者中的67例（97％）和ATO-ATRA组36例患者中的34例（94％）达到2年EFS。在意向性治疗人群和按方案治疗人群中均确认了非劣效性。 ATO-ATRA组中的两名患者在诱导治疗期间死亡，两种死亡原因均为出血²³。

治愈所有APL患者的最后一战在于高危患者^13,38,47。从2014年4月至2016年9月期间，我们进行了一项单中心队列研究，以评估RIF和ATRA对高风险APL患者的疗效和安全性³⁸。20名患者接受RIF（口服剂量每日60 mg/kg）联合ATRA（口服剂量每日25 mg/m²）作为诱导治疗，直至血液学CR。单独使用羟基脲或与阿糖胞苷联用于控制诱导治疗期间与高危相关的高白细胞增多。巩固治疗包括RIF（口服剂量每日60mg/kg），用药4周后停药4周，共4个疗程，ATRA（口服剂量每日25mg/m²） 用药2周后停药2周，共7个疗程。中位随访时间为33个月（范围16～45）。所有20名患者均达到CR，中位时间为30天（28～50）。且全部没有发生血液学复发；只有2名患者在12个月和15个月时有分子学复发，但两名患者都再次达到分子学完全缓解，并且在没有干细胞移植的情况下使用相同方案保持持续CR。估算3年OS和EFS率分别为100％和89.4％³³。此项研究完全采用口服治疗，由此证明此方法对高危APL门诊病人缓解后进行非化疗治疗是有效的，方便并且节约成本。然而，仍有必要对患者进行严格的临床和实验室监测以获得长期结果。

对于APL的儿童患者，完整的口服，无化疗的家庭治疗模式也很具有吸引力。从2014年4月到2016年10月，我们进行了一项单中心队列研究，其中9名中位年龄为16岁（区间13～18）的患者接受与之前报告相同的方案⁴⁷。中位随访时间为截至2017年4月的15个月（区间6～36）。9名患者均在30天的中位时间后达到血液学CR。 CMR率在3个月和6个月时为100％。在最后一次随访中均未发生血液学复发或分子学复发。估算2年EFS和OS率均为100％。值得注意的是，100％（9/9）的患者在没有住院的情况下完成了门诊病人缓解后治疗。治疗期间整体住院时间仅为17天（4～37）。患者在缓解期恢复了正常的生活，在缓解治疗期间，他们的生活质量趋于正常47。一项在儿科开展的多中心随机非劣效性试验，目的于证明是否可以通过口服RIF替代静脉ATO治疗儿童APL48。从2011年9月至2017年1月期间，共有92名新诊断的APL患者，其中位年龄为16岁；将符合资格标准的82名患者随机分配到ATO（n = 42）组或RIF（n = 40）组。诱导和巩固治疗包含ATO或RIF联合ATRA和低强度的化疗。中位随访3年后，两组估算5年EFS率均为100％，且不良事件为轻微。然而，RIF组患者的住院时间明显短于ATO组。该中期分析显示口服RIF与静脉注射ATO一样有效且安全，可用于治疗儿童APL，具有缩短住院时间的优点。一项由CCLG-APL主导的多中心随机对照临床试验开始在无化疗方案中比较RIF + ATRA和ATO + ATRA两种模式，并且自2016年7月以来一直在进行（ChiCTR-OIN-17011227）。

表1是使用RIF或静脉ATO联合ATRA作为新诊断APL患者一线治疗的近期试验总结。 RIF组相对较低的早期死亡率（~1％）可能有一些原因，例如临床试验具有偏倚性，主要包括低危患者，医生临床经验，及时收治入院以及ATRA和RIF的使用。一项旨在使用RIF联合ATRA作为诱导治疗来验证真实世界早期死亡率的前瞻性试验目前正在中国范围内进行，正在等待结果。 

白细胞增多症，定义为白细胞（WBC）计数大于10×10⁹/ L，是非高危APL患者在RIF和ATRA诱导治疗期间最常见的并发症（> 50％）。应认识到白细胞增多的相关风险因素并提供预治疗在临床实践中很重要。我们评估了35名在RIF联合ATRA诱导治疗期间的非高危APL白细胞增患者的药物动力学40。初始和峰值的中位白细胞计数分别为1.62（0.61～9.89）×10⁹/ L和13.93（2.16～80.01）×10⁹/ L。白细胞增多的动态变化在所有患者中显示单峰性，峰值的中位时间为10天（区间2～20）。WBC计数5天的倍增预测白细胞增多的敏感性为90.91％。在随后的试验中，我们进行了预治疗，以减少白细胞增多的发生率。如果在治疗前WBC计数为（4～10）×10⁹/ L，则在第一天使用1.0g tid，d1-7d口服羟基脲。如果在治疗前WBC计数<4×10⁹/ L，则当WBC计数增加至> 4×10⁹/ L时，加入羟基脲（剂量为1.0g tid，口服，d1-7d）。当诱导治疗期间白细胞计数增加至超过30×10⁹/ L时，停药ATRA或RIF 3-7天，并使用蒽环类抗生素或阿糖胞苷。 RIF-ATRA组69例患者中有46例（67％）接受羟基脲治疗，15例（22％）接受阿糖胞苷治疗，5例（7％）接受蒽环类抗生素治疗。在RIF联合ATRA诱导治疗期间，69例患者中有28例（41％）发生白细胞增多，但在诱导治疗期间没有因白细胞增多而发生早期死亡事件²³。

对于高危APL患者，白细胞增多症的治疗在临床实践中迫切需要解决。在一项20名患者的队列研究中，我们采用基于WBC计数最小化疗来减轻白血病患者的负担38。对于治疗前WBC计数为（10~20）×10⁹/ L的患者，从第1天开始仅使用羟基脲（每日3.0g，口服），直至白细胞计数低于10×10⁹/ L为实现。对于治疗前白细胞计数超过20×10⁹/ L的患者，从第一天起使用羟基脲（每日3.0g，口服）和阿糖胞苷（每日200mg，静脉注射），直至WBC计数低于10×10⁹/ L。通过这种处理，20名患者均安全达到CR并避免了由标准剂量化疗导致的DIC和骨髓抑制的副作用。

分化综合征（DS）在使用ATRA和/或ATO治疗的APL患者中相对常见，是严重的并发症⁴⁹。在用ATRA和/或ATO的诱导治疗期间，大约10-25％的APL患者发生分化综合征^51,52。在使用RIF联合ATRA诱导治疗的69例患者中（41％），遇到可疑的分化综合征，建议停止ATRA和/或ATO给药并使用地塞米松（共10 mg，每12小时静注，至少3天）以及（如需要）利尿剂（呋塞米）进行处理，然而有些研究者表示，只有在严重DS的情况下才应停药ATRA和/或ATO。为了降低DS的发生率和严重程度，一些临床试验在诱导治疗期间对所有入组APL患者统一使用预防性类固醇⁵⁴。

在我们的RCT研究中，包括白细胞计数低于50×10⁹/ L的APL患者，在RIF-ATRA组的114名患者中有22名（19％），在ATO-ATRA的117名患者中有29名（24.8％）发生DS，在另一项仅包括非高危APL患者的RCT研究中，在RIF-ATRA组的69例患者中18例（26％）发生中重度的DS，在ATO-ATRA组36例患者中则有10例（28％）²³。在RIF-ATRA组中DS发生的中位时间为8天，在ATO-ATRA组中为6天。 RIF-ATRA组69例患者中2例（3％）发生严重分化综合征，ATO-ATRA组36例患者中1例（3％）发生严重分化综合征，这一例患者在ATO-ATRA组死亡²³。Lo-Coco等发表的APL0406研究中使用泼尼松预防治疗DS时，DS的发生率相对较低。中重度的DS，15例来自ATO-ATRA组（19％），13例来自ATRA化疗组（16％）（P = 0.62）。两组共10例重度DS（每组各有5名[6％]，P = 0.99），ATRA化疗组的2名患者死亡。然而仍需要一项前瞻性随机试验来确定这种方法是否会降低DS的发生率和死亡率。对于严重DS的患者，还是建议暂时停止ATRA和/或ATO^53,54。一旦DS问题解决，这两种药物有可能重新开始应用。

在使用砷剂的研究中经常会报道肝毒性，特别是在肝相关酶升高方面。这种并发症可能在高达60％的病例中发生¹⁰。然而肝毒性通常是可逆的，可以通过减少或暂时停止使用砷和/或ATRA来治疗。在最近的临床试验中没有致命肝功能衰竭的报道^10,12。RIF作为单中心研究中的一线单药治疗药物，包括161例新诊断和43例复发共204名APL患者中，16例（7.8％）表现出肝毒性。在一项多中心RCT研究中，RIF诱导期单药治疗78例新诊断的APL患者中则有8例（10％）出现肝毒性³⁶。

RIF与ATRA联合用药后，肝毒性发生率与单独RIF或ATRA给药相比显著增加，尽管3~4级毒性的比率相对较低。在我们的RCT研究中，包括白细胞计数低于50×10⁹/ L的APL患者，RIF-ATRA组114例患者中有74例（64.9％）发生肝毒性，ATO-ATRA组中117例患者中有87例（74.5％）发生肝毒性。3~4级毒性的发生率为10.8％（分别为9.6％vs12.0％; P = 0.67）。与肝脏相关的1~2级不良事件的发生率在RIF和ATO组之间也相似（62.5％对55.3％; P = 0.32）。患者主要通过暂时（<2周）减少用药剂量或停药来治疗，当症状消失时，所有患者都能够恢复治疗方案而无需继续降低剂量。在另一项非高危APL患者的RCT研究中²³，RIF-ATRA组69例患者中有40例（58％）；ATO-ATRA组36例患者中有28例（78％）发生1~4级肝脏毒性（即天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸转氨酶浓度升高;表3）。 RIF-ATRA组69例患者中6例（9％）;ATO-ATRA组36例患者中5例（14％）报告了3~4级肝毒性，这些患者暂时停止使用砷剂、ATRA或两者皆停止使用。相比之下，我们的最近研究中20名高危APL患者的肝毒性的发生率相对较低³⁸。RIF-ATRA组20名患者中有9名（45％）有1~2级肝毒性，没有3~4级发生肝毒性。

在单中心研究中单药RIF治疗，包括161例新诊断和43例复发共204例APL患者中，有31例（15％）发生腹泻。 在一项多中心RCT研究中，RIF作为诱导单药治疗导致78例新诊断的APL患者中有6例（7.7％）发生腹泻³⁶。在非高危APL患者中将RIF与ATRA联合使用后，RIF-ATRA组66例患者中有6例（9％）；ATO-ATRA组36例患者中有2例（6％）出现腹泻²³。

延长QTc间期是ATO常见且得到充分验证的副作用。 GIMEMA-SAL-AMLSG APL0406试验报告ATRA-ATO组有15例患者发生QTc间期延长（16％）。60mg/kg/天的常规剂量下，RIF的常见副作用不包括QTc间期延长。 然而在单中心研究中，若是将RIF作为单药治疗并使用7.5g每日的高剂量，那么在71例新诊断的APL患者中，17例（23.9％）患者会出现QTc间期延长（≥440ms）⁴³。此外，临床上使用RIF发生明显心律失常是极罕见的，并且在最近使用RIF联合ATRA作为一线治疗的试验中没有此类报告^21,23,30。由于RIF联合ATRA诱导治疗期间电解质消耗很少，K⁺和Mg²⁺替代疗法在家庭治疗中不做常规推荐。 但建议在RIF每个使用周期至少进行一次心电图监测QTc间期变化。

砷剂作为一种传统药物，既可作为单一药物，也可与其他药物联合使用治疗新诊断和复发的APL。我们和其他研究者均观察到口服砷剂RIF与静脉ATO具有相等的疗效，并且可能具有更有利的安全性，更能提高患者生活质量和更低的医疗花费。 RIF和ATRA的联合治疗方案已经成为了中国新诊断APL患者的一线治疗选择。其他的砷衍生物在临床环境中也可能具有一定疗效。无化疗的缓解后门诊治疗已在低危APL患者中实现，已经有足够的证据支持。对于高危患者，研究亦显示出颇有希望的初步结果。目前正在进行包括美国血液学急性白血病国际联合会（ASH-ICAL）主导的南美试验，口服RIF的成功结果值得期待。在治愈APL的道路上，最好的总结就是"大道至简"。

致谢

作者非常感谢并且深切怀念Francesco Lo Coco教授，感谢他持续慷慨地支持APL口服砷剂治疗的研究。

作者情况

金洁教授是我国著名的血液学家，在急性白血病的诊治领域取得众多成就，标志性成果“HAA治疗急性髓性白血病”获得国家科技进步二等奖，在国际顶级期刊Cell、Lancet Oncol、Cancer Cell、Blood、Leukemia发表SCI论文200余篇，参与定制包括APL在内的国内多个指南。

主鸿鹄副教授为国际APL基金会专家委员，以第一/通讯作者发表了SCI论文26篇，包括《新英格兰医学杂志》2篇、 《柳叶刀-肿瘤》1篇、JCO 1篇、  Blood 4篇、 Leukemia 1篇等，主导并促进了”APL缓解后家庭治疗新模式”的广泛推广、提高了国际影响力。

在浙江大学各级领导的大力支持下，在金洁教授的的带领下，浙江大学医学院附属第一医院血液科在急性白血病领域取得众多成果，尤其在APL方向上进行了系列临床和基础研究工作，这种简化的家庭治疗新模式将极大推动学科发展并提高国际竞争力。