李扬秋

医学博士、研究员、博士生导师、暨南大学血液学研究所所长

中国病理生理学会实验血液学专业委员会副主任委员和血液免疫学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国免疫学会血液免疫专业委员会常员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会常委
中国生理学会血液生理专业委员会委员
中国医师协会临床精准医疗专业委员会委员
中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会常委
广东省免疫学会副理事长
广东省医学会血液学分会副主任委员
广东省抗癌协会理事

广东省病理生理学会理事等

               

吴一龙

肿瘤学教授、博士生导师

IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

既往，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，铂类为基础的联合化疗是标准一线治疗，非鳞癌患者还可以考虑铂类为基础化疗联合贝伐珠单抗。对于这类NSCLC患者，总体的OS有待改善。免疫治疗的问世，改变了这类患者的治疗模式。Atezolizumab是一个抗PD-L1单抗，II期研究POPLAR和III期研究OAK分别在经治晚期NSCLC中，评估了Atezolizumab的疗效和安全性，结果均显示，Atezolizumab单药对比多西他赛可以显著改善患者的OS。基于这些研究数据，Atezolizumab获批用于经治晚期NSCLC。

临床前研究显示，Atezolizumab联合化疗可能具有协同作用，化疗可以通过释放潜在的免疫原性肿瘤抗原来增强Atezolizumab的疗效。白蛋白紫杉醇是纳米颗粒白蛋白结合型的紫杉醇，无需预先使用激素处理，不会影响免疫治疗的疗效。因此，白蛋白紫杉醇卡铂联合Atezolizumab方案是值得研究的免疫联合方案。IMpower130研究旨在晚期非鳞NSCLC中评估Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇/卡铂对比单纯化疗用于一线治疗的疗效和安全性。

IMpower130研究是一项多中心、随机、开放III期研究，入组了年龄18岁或以上，组织学或细胞学确诊的IV期非鳞NSCLC，ECOG PS 0~1分，既往在IV期阶段未接受过系统性化疗的非鳞NSCLC。EGFR 突变或ALK 融合的患者既往必须接受过TKI治疗进展或只是对1个TKI不能耐受。EGFR/ALK 状态未知的患者，需要在当地或中心实验室进行检测。由中心实验室同意进行PD-L1表达检测。允许无症状中枢神经系统（CNS）转移患者入组，但合并脊髓受压或软脑膜转移的患者，则不允许入组。入组患者随机2∶1分配接受Atezolizumab联合化疗或单纯化疗，分层因素包括性别（男性 vs 女性）、基线是否合并肝转移、PD-L1表达状态（TC3和IC0/1/2/3 vs TC0/1/2 和IC2/3 vs TC0/1/2和IC0/1）。患者接受诱导Atezolizumab联合化疗或单纯化疗4~6个周期，q3w；诱导治疗后，Atezolizumab组患者接受Atezolizumab维持治疗，化疗组患者接受最佳支持治疗或培美曲塞转换维持，由研究者决定。在Atezolizumab组，维持治疗一直使用直至研究者评估不再有临床获益或毒性不能耐受；单纯化疗组，培美曲塞维持治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。2016年6月15日之前入组的患者，化疗组进展后允许交叉接受Atezolizumab治疗；但在此之后进行了方案修改，将OS作为共同主要终点，因此不再允许患者在进展后交叉接受Atezolizumab治疗。共同主要终点为EGFR/ALK 野生型患者中，研究者评估的PFS和OS；次要终点包括意向性人群（ITT人群）中研究者评估的PFS和OS；野生型和ITT人群中，根据PD-L1表达分析研究者评估的PFS和OS；野生型人群的ORR和DOR，1年和2年OS率等。

2015年4月16日至2017年2月13日，共724例患者参与随机分组，723例患者纳入ITT人群，其中Atezolizumab联合化疗组和单纯化疗组分别为483例和240例。ITT野生型人群，两组分别为451例和228例。两组的基线特征均衡，包括PD-L1表达水平和使用激素的患者比例（80% vs 79%）。

在ITT野生型人群中，两组的中位随访时间相似，Atezolizumab组和单纯化疗组分别为18.5个月和19.2个月。至数据截止时（2018年3月15日），两组分别有77%和87%的患者达到PFS终点事件，mPFS分别为7.0个月和5.5个月，分层HR 0.64（95%CI 0.54~0.77），P<0.0001（图1A）；两组分别有50%和57%的患者死亡，mOS分别为18.6个月 vs 13.9个月，分层HR 0.79（95%CI 0.64~0.98），P=0.033（图1B）；独立评估委员会评估的PFS与研究者评估结果相似。

图1 ITT野生型人群的PFS和OS对比

在ITT人群中，Atezolizumab组和单纯化疗组的中位随访时间相似，分别为18.5个月和18.8个月，研究者评估的中位PFS和中位OS结果与野生型人群相似（图2）。

图2 ITT人群的PFS和OS对比

亚组分析显示，在大多数临床亚组中，Atezolizumab联合化疗组和显示出PFS和OS获益，但肝转移亚组和EGFR/ALK突变亚组除外，Atezolizumab联合化疗组的OS并不显著优于单纯化疗组。根据PD-L1表达水平进行亚组分析，在各个亚组中，Atezolizumab联合化疗组的PFS和OS均显著优于单纯化疗组。

ORR对比显示，在ITT野生型患者中，Atezolizumab联合化疗组的ORR显著高于单纯化疗组，分别为49.2% vs 31.9%；OR 2.07（95%CI 1.48~2.89）。此外，Atezolizumab联合化疗组的DOR显著更长；在治疗有响应的患者中，Atezolizumab联合化疗组和单纯化疗组的mDOR分别为8.4 个月 vs 6.1个月。

安全性分析显示，任意级别不良事件（AE）发生率，Atezolizumab联合化疗组和单纯化疗组分别为99.6% vs 99.1%；3~4级AE发生率分别为81% vs 71%；任意与治疗相关的AE发生率分别为96% vs 93%。最常见的3级或以上治疗相关的AE，Atezolizumab联合化疗组为中性粒细胞减少（32% vs 28%）、贫血（29% vs 20%）和中性粒细胞计数减少（12% vs 8%）。免疫相关AE发生率，Atezolizumab联合化疗组为45%，多为1~2级，常见的AE包括皮疹、甲状腺功能减退和肝炎。

III期IMpower130研究达到共同主要终点，在EGFR/ALK野生型IV期非鳞NSCLC中，Atezolizumab联合化疗对比单纯化疗，可以带来具有临床意义的PFS和OS改善，且安全性和耐受行良好。这是首个PD-L1抑制剂在晚期NSCLC一线治疗中取得成功的例子，也使非鳞NSCLC的一线治疗多了一个选择。