陶敏

肿瘤科主任、主任医师、博士生导师

苏州大学附属第一医院肿瘤科主任、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会中西结合医师分会肿瘤病学专业委员会常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会副主任委员
江苏省中西医学会肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组组长
《中华肿瘤防治杂志》编委
《国际肿瘤学杂志》编委

宿主适应性免疫系统的抗肿瘤反应已经在临床前和临床模型中得到了充分描述。T 细胞充当了适应性免疫的发生中心，其完全活化依靠“双信号”系统调控：第一信号来自其TCR（T细胞受体）与MHC（主要组织相容性复合体）的特异性结合，即T细胞对肿瘤抗原的识别；第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。正常情况下，当机体中出现肿瘤细胞时，肿瘤抗原被TCR受体识别的同时，正性共刺激分子激活，随后使T细胞分化为具有肿瘤杀伤功能的CD8+T细胞，诱导肿瘤细胞凋亡并导致肿瘤消退。

免疫检查点是一类负性共刺激分子，在人体免疫系统中起保护作用，类似刹车，防止T 细胞过度激活导致炎症损伤等，主要包括CTLA4/B7通路和PD-1／PD-L1通路。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞通过PD-L1与T细胞表面PD-1结合，使T细胞停止增殖、功能衰竭，从而使肿瘤细胞可逃避免疫系统的监视及杀伤。幸运的是，PD-L1/PD-1抑制信号呈可逆性，即已经被诱导耐受的T细胞，在阻断PD-L1/PD-1通路后，可被重新激活，从而使针对此通路的免疫治疗具有可行性。 

目前临床上研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂，如PD-1和PD-L1单抗，通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。目前认为，PD-1单抗主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。第一，主要机制：肿瘤微环境中，肿瘤细胞表达PD-L1（部分肿瘤细胞表达PD-L2），保护自身被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）杀伤；PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2结合，恢复CTL的杀伤功能。第二，次要机制：淋巴结中，PD-1与PD-L1/2的配接，抑制活化T细胞的增殖；PD-1/ PD-L1抑制剂解除活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖（图1）。

图1. PD-1抑制剂作用机制

以PD-1单抗单药治疗为例，已经在多个瘤种的晚期患者中开展了多项随机临床研究。以非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌为例，分别在亚洲人群中开展了CheckMate 078研究和ATTRACTION 2研究。CheckMate 078是基于CheckMate 017/057研究结果来设计的一项主要针对东方人群的临床试验，在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者中比较纳武利尤单抗与多西他赛的疗效和安全性。结果显示，与多西他赛相比，纳武利尤单抗在主要终点总生存（OS）上表现出具有统计学意义的显著获益优势（中位OS 12.0 个月vs 9.6个月；HR=0.68；P=0.0006）。基于这一研究结果，纳武利尤单抗在中国获批上市，开启了中国肺癌患者免疫治疗新时代。在晚期胃癌中进行的ATTRACTION 2研究，旨在评估纳武利尤单抗用于不可切除、经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管结合部癌）后线治疗的疗效及安全性。主要研究终点为OS（研究设计见下图2）。结果显示，纳武利尤单抗单药较安慰剂显著延长OS，且OS获益随时间推移持续存在。基于这一开拓性研究结果，掀起了免疫治疗在胃癌领域的热潮；也基于此结果，纳武利尤单抗治疗复发性局部晚期或转移性胃癌三线治疗适应证获日本、韩国、中国台湾、新加坡、瑞士批准。

图2. ATTRACTION 2研究设计

虽然免疫治疗已经在多个瘤种中崭露头角，并取得了突破性进展，但需要注意的是，单药免疫治疗的有效率仍有待进一步提高，如何提高免疫治疗疗效成为新的研究热点。

既往认为化疗药物具有免疫抑制作用，然而，近期的研究显示，免疫治疗与化疗联合应用在肿瘤治疗中有协同效应，一些标准剂量和标准方案的化疗药物可以通过加强免疫反应增强免疫治疗疗效。研究发现，化疗主要通过两种途径促进抗肿瘤免疫反应：第一，化疗药物可以诱导免疫原性细胞死亡，进而激活特异性针对肿瘤的适应性免疫反应；第二，化疗药物还可以通过一些辅助和一些尚未完全明确的作用机理，作用于肿瘤微环境中的恶性和正常宿主细胞，进而激活抗肿瘤免疫反应（图3和图4）。目前，一些基础研究已经对化疗如何影响肿瘤细胞免疫原性和免疫细胞功能进行了研究，以胃癌常见的化疗药物为例，相关的作用机制和代表药物总结见下表1和2。

图3. 化疗诱导肿瘤细胞死亡，产生肿瘤抗原

图4. 化疗增强肿瘤细胞免疫原性的其他机制

表1. 胃癌常见化疗药物可调节肿瘤细胞免疫原性

表2. 胃癌常见化疗药物可调节免疫调节细胞活性

以晚期胃癌一线为例，开展了如KEYNOTE 062，CheckMate 649，ATTRACTION 4等多项研究。今年ASCO大会公布的KEYNOTE 062研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期胃癌或胃食管结合部癌（GC/GEJC）一线治疗，虽未观察到PFS或OS的改善，但免疫治疗联合化疗用于晚期胃癌一线治疗的希望并未就此破灭。ATTRACTION 4研究第一部分的疗效分析显示：纳武利尤单抗+SOX组和纳武利尤单抗+CapeOX组均取得较高客观缓解率（ORR）和较长的缓解持续时间（DOR），且无论PD-L1表达均可以从联合方案中获益。CheckMate 649研究也入组了既往未接受过系统治疗的不可手术的晚期或转移性GC/GEJC，对PD-L1水平不做限定。该研究已在全球多个国家，包括中国，入组超过2000例患者。从下图的研究设计可以看到，CheckMate 649研究在入组人群、化疗方案、研究终点方面均与KEYNOTE 062不同，其研究结果在KEYNOTE 062研究结果公布后更值得期待，期待能带来晚期胃癌一线治疗希望的曙光。

图5. CheckMate 649研究设计

免疫检查点CTLA-4可在两个阶段发挥免疫抑制功能：①在T细胞激活阶段，活化后的T细胞表面表达的CTLA-4可与CD28竞争结合配体B7分子，从而降低T细胞活化水平，抑制T细胞增殖。②在效应阶段，Treg细胞中组成性高表达的CTLA-4一方面可通过竞争性结合B7分子，使效应性T细胞CD28分子的活化信号难以启动；另一方面还可通过分泌或表达一系列分子，诱导效应T细胞凋亡并干扰其代谢。CTLA-4单抗可通过解除T细胞活化的抑制信号和Treg细胞的免疫抑制功能实现抗肿瘤作用。因此，PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合并不是简单的1+1，在理论上，两种药物可以相互配合协调，联合使用更有力地削弱了肿瘤的免疫逃逸能力，促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。目前，在晚期肿瘤一线治疗中已开展了多项双免疫联合治疗的临床研究。以NSCLC一线治疗CheckMate 227为例，该研究为一项针对晚期NSCLC一线治疗的大型、开放标签的Ⅲ期临床研究，对比纳武利尤单抗+Ipilimumab，纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合化疗与单纯含铂化疗的疗效。研究结果显示，在高 TMB 的 NSCLC 患者中，无论 PD-L1 表达水平，纳武利尤单抗联合低剂量Ipilimumab一线治疗对比化疗均可显著延长患者 PFS；在PD-L1≥1%的患者中，双免疫治疗也较化疗显著改善OS。

现阶段，免疫单药用于晚期肿瘤后线治疗，疗效已经确切，在多个瘤种中获批了相关适应证；此外，免疫联合化疗或其他免疫检查点抑制剂也正在积极探索之中，是目前新的研究热点，大量相关临床试验正在开展。我们仍需深入了解不同作用机制的药物和免疫系统之间的相互作用，这对于开发和整合新的基于免疫治疗的研究方案非常重要，可以帮助我们探寻最佳的治疗策略，进而使患者获得长期临床获益。