Circulation最近发表了一篇综述《An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment》^[1]，作者以糖尿病的强化血糖控制为例探讨了循证医学如何克服过度医疗以及提供个性化的治疗决策，并提出了4个重要原则。（表1）

我们将在公众号中分几期探讨这些原则，今天我们先聊聊绝对获益和相对获益！

假设有这么一个临床试验，旨在评价药物A与安慰剂相比，服用1年后预防心梗的疗效。如果A药组10%发生心梗，安慰剂组15%发生心梗，那么A药相对于安慰剂的RR=0.67，RRR=33%。在这个例子中，ARR=5%，NNT=20。（什么？你忘记了RRR、ARR、NNT这些高大上指标，不用着急赶快戳“实例讲解：RRR、ARR、NNT都分别是什么？”，复习一下撒！）在这个临床试验中，如果A药组只有1%发生心梗，安慰剂组只有1.5%，那么RR=0.67，ARR=0.5%，NNT=200，这时候A药的疗效就很有限了。（表2）

因此，仅仅是告诉临床医生RR或者RRR并不能让他们了解确切的疗效大小；依赖于RR或RRR并不能客观评价疗效，甚至会过高估计治疗措施的潜在获益。相反，疗效的绝对估计（ARR，NNT）可以更准确地估计疗效的大小和潜在的临床价值。

再回到上面的例子，NNT=20意味着相较于安慰剂组，每预防1例心梗的发生，平均需要20名病人服用A药。值得注意的是，NNT=20也意味着服用A药的20个人当中，其余19人并不能因此从预防心梗中获益。尽管ARR和NNT均能有效估计治疗措施的绝对获益，但是NNT更加明确地说明每一个病人对于某种治疗措施的获益是不均等的，正如上面例子所提到的大多病人在服用A药1年后并不能从中获益，即使这在临床上是可以接受的。

金无足赤，人无完人，对于绝对获益而言同样也有一些局限性。

首先，绝对获益是基于人群水平估计的。ARR和NNT是对某个特定人群获益的平均估计，它们不可能预测对于单独个体潜在的获益。因此，临床医生在考虑一名病人到底能否从中获益时，需要对病人本身的情况进行充分考虑。对病人自身的疾病风险因素充分了解后，进而评估治疗措施潜在的获益或危害，才能找到真正可以从某种治疗中获益的病人。

其次，当研究中纳入的病人比其他人更健康或者病情更严重时，也会显著改变治疗措施获益和危害的评价^[2]。因此，ARR和NNT只提供了有限的信息来指导临床决策。

尽管有这些局限性，但是绝对获益仍然是明确潜在获益所必需的，是决定某项治疗措施是否对个体病人有效的第一步。
 

临床研究已经证实，强化血糖控制有助于将糖化血红蛋白HbA1c控制在6.4%-7.0%，而传统血糖控制导致较高的HbA1c(7.9%-8.4%)，强化和传统血糖控制策略的相对获益如表3。

UKPDS 33(1998)^[3] 探讨了与常规降糖治疗相比，应用磺脲或胰岛素强化血糖控制对 2 型糖尿病患者微血管与大血管并发症的影响。超过10年的随访研究发现，新诊断的2型糖尿病患者强化血糖控制，仅观察到微血管并发症（视网膜、 肾、 周围神经）发生风险降低25%(P=0.0099)，但是大血管事件发生风险并没有被显著改变。

尽管临床试验中已观察到强化血糖控制可以有效减少2 型糖尿病患者微血管病变的发生，但是强化血糖控制有助于减少心血管事件并没有充分证据支持。已有研究报道强化血糖控制可减少15%非致死性心梗的发生，但是研究结论并不一致。

最近几项大规模临床试验如UKPDS, VADT, ADVANCE等，探索了强化血糖控制与心血管事件关系，但结果却出乎意料，研究显示强化血糖治疗并不能显著减少非致死性心梗发生。然而，一项荟萃分析^[4]却明确支持这样一个结论。但是需要提到的是，该项荟萃分析并没有观察到心血管死亡降低（RR=1.11, 99%CI, 0.86-1.43）或全死因死亡降低（RR=1.04, 99%CI, 0.91-1.19），不仅让人怀疑减少非致死性心梗风险（RR=0.85, 99%CI, 0.74-0.96）的有效性和真实性（图1）。除此之外，强化血糖控制也并没有减少心梗的发生（RR=0.90, 99%CI, 0.81-1.01）。

因此，尽管糖尿病是心血管疾病重要影响因素，强化血糖控制并不能改变心血管疾病患病风险。

值得提及的是，最近2项降糖药物的多中心临床试验——恩格列净^[5]和利拉鲁肽^[6]，均显示出可显著降低心血管死亡和全因死亡（表4）。（详见：[3分钟读NEJM] 糖尿病患者使用利拉鲁肽，心血管结局如何？ ；[多图]恩格列净治疗糖尿病，带来多大的心血管获益？）

虽然可以观察到心血管事件的重要改善，但是这些临床试验中观察到的死亡减少不一定是因为强化血糖控制所带来的。

首先，这些研究并不是专门设计用来验证强化血糖控制的作用，试验中也仅观察到HbA1c降低了0.4%，而在其他研究中尽管观察到1%左右的HbA1c降低，也并没有发现心血管死亡和全因死亡的减少。

其次，这些试验中血管粥样硬化介导的心血管事件（心梗和卒中）的减少远远小于观察到的心血管死亡的减少，这些结果提示恩格列净和利拉鲁肽并不是通过阻碍动脉粥样硬化进展而发挥作用的，但是动脉粥样硬化是高血糖与心血管死亡之间的因果关系重要内在机制。

最后，这些试验中，心血管死亡的改善远早于可归咎于高血糖的动脉粥样硬化自然史（服用恩格列净3个月以内，利拉鲁肽6个月以内）。综上所述，这些药物临床试验所观察到的心血管死亡减少并不是强化血糖控制的结果，而是通过这些药物其他未知的机制途径发挥作用的 。

参考文献

1. Circulation. 2017; 135: 180–95.

2. JAMA. 2011; 305: 2005–6.

3. Lancet. 1998; 352: 837–53.

4. BMJ. 2011; 343: d4169.

5. N Engl J Med. 2015; 373: 2117–28.

6. N Engl J Med. 2016; 375: 311–22.