信达PD-1出海生变？

今年5月18日，信达生物发布公告称，其PD-1产品信迪利单抗，向美国FDA提交的上市申请已获受理。

其申请基于国内开展的三期临床ORIENT-11的试验结果，也就是说，信达生物想用国内临床数据申请美国上市。

彼时，市场都在期待，信迪利单抗能否成功闯关FDA，为国内创新药企出海趟出一条“捷径”。

但prevision policy的一篇报道，让事情发生了一些微妙的变化。

根据该报道，Pazduer博士在14号的生物制药会议上说：“新药获批仅靠一个国家的临床数据，比如只靠中国的临床数据，显然是有问题的，这和美国在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。”

具体来看，Pazduer博士提出了目前检查点抑制剂的三个问题：

第一，批准一个在单一、非美国国家进行临床试验的药物，违背了美国一直追求的临床试验多样性原则。

第二，市场上的PD-1/PD-L1药物的过多。已经有7种PD-1/PD-L1抗体，超过85种适应症获批，还有35种正在开发中。

第三，美国存在“数据复核”这一更广泛的道德问题，在中国人群中复制欧美临床实验结果可能存在的伦理问题。

为什么Pazduer博士的一番话能带来如此大的震动？

因为他是FDA肿瘤学卓越中心（OCE）的主任。Pazdur 负责领导开发和执行综合监管方法的工作，并且他还是血液学和肿瘤学产品办公室 (OHOP) 的主任，而OHOP负责整合用于诊断、治疗和预防癌症的药物和治疗性生物制剂的审查。

总而言之，Pazduer博士在FDA拥有举足轻重的地位。某种程度上，也代表了FDA的声音。

当然，此番言论并非针对信达生物。这并非Pazdur博士首次对于PD-1做出评论。12月15日，他曾在《新英格兰医学杂志》发文抨击检查点抑制剂开发狂热，监管应该加以引导。

只是在整个港股生物医药板块跌跌不休的当下，任何消息都有可以击溃市场情绪。

至于信达PD-1能否在美国率先获批上市，一切还有待时间的检验。

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PD-(L)1审批收紧已是事实

PD-（L）1的日子都不好过。事实上，最近被FDA“say no”的PD-(L)1及适应症并不在少数。

就在两个月前，Agenus宣布“自愿”撤回其PD-1单抗balstilimab用于化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者的上市申请。原因是，该适应症已经有K药先一步申请获批，两者疗效类似而被FDA建议撤回。

在此之前，Incyte PD-1单抗肛管癌适应症上市申请，由于客观缓解率较低被FDA拒绝。

不止Biotech，BigParma在PD-1适应症获批方面遭拒的也不在少数，甚至药王K药、O药也未能幸免。

7月份，O药、K药先后宣布自愿撤回，用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌适应症上市申请。更早前，O药、K药已经通过药物加速审批用于治疗转移性小细胞肺癌，但由于近两年试验疗效数据不佳，被FDA劝退。

此外，3月8日，罗氏则宣布自愿撤回PD-L1单抗T药在美国用于先前铂治疗的转移性尿路上皮癌的适应症；

2月22日，阿斯利康在与FDA协商后，自愿撤回其PD-L1单抗度伐利尤单抗用于先前接受过治疗的局部晚期或转移性膀胱癌成年患者适应症。阿斯利康、罗氏与默沙东、百施美施宝贵的遭遇并无二致，都是先通过药物加速审批，但由于疗效不佳而被劝退。

FDA对PD-(L)1的药物要求日趋严格，已经是不用怀疑的事实。

FDA这么做也不难理解。因为不止国内PD-1/PD-L1赛道内卷，国外PD-1/PD-L1的竞争也在加剧。

目前，仅FDA批准的PD-（L）1产品，便有7款。并且，入局者还在增加。而这种同质化研究，不仅没有降低药价，反而造成了临床资源的浪费。

日前，Pazduer博士在新英格兰杂志发表的论文，也提到了类似的观点——过度的开发，收效甚微。监管应该鼓励大家去开发与PD-(L)1可以产生协同效应的创新药，而不是做me too。

当然，声称是me-better也可以，但应直接将其药物与已经批准的药物进行比较；不幸的是，没有证据表明正在进行这种随机试验。

换句话说，如果不能证明自己的PD-1是me better，接下来的上市难度，或许会增加。

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创新药出海有没有“捷径”？

一直以来，美国都是创新药的“天堂”。

在自由定价法和专利法的加持下，创新药在美国能实现价值最大化。

就拿PD-1来说，2021年国内K药年费为14万两年，而美国的价格为118万元，美国药价是国内的近10倍。

而国产PD-1在国内的价格则更便宜。以信迪利单抗为例，2021年其在国内两年的治疗费用为3.98万。并且，这还没完，入局者还在不断增多，PD-(L)1价格还有可能降到更低。

内卷、价格战之下，出海、寻找新的增长机会成为了国内创新药企的共识。但事实证明，这条路，没有那么好走。

虽然早在2017年，中国便加入了ICH（国际人用药品注册技术要求协调会），从临床试验机构认证改为备案制，优化审查程序，以及接受境外临床试验数据等政策都与ICH接轨。通过ICH可以使临床数据全球通用，而且可以确保试验数据安全可靠。

但在实际过程中，我们也能看出，FDA更倾向于患者多样化的临床试验结果。

这也不难理解，不同国家的人种不同，可能会导致药物的代谢、疗效等出现差异。如果是孤儿药或突破性疗法，由于药物稀缺疗效可观或许还有获批机会。

但是，对于已经有7款药物上市的PD-(L)1来说，没有全球多中心药物临床试验数据做支撑，的确难以服人。

FDA也不仅仅针对PD-(L)1药物，其他药物似乎也是同等待遇。

12月1日，想走“捷径”的万春医药便遭到了FDA的劝退。遭拒的原因就包括，普那布林临床Ⅲ期入组的美国患者人数较少。

在普那布林的入组患者中，仅有13%来自美国和澳大利亚，剩余87%均来自中国。FDA在拒绝批准上市的回复函中表示，目前普那布林提供的仅一个Ⅲ期注册临床（PROTECTIVE-2）试验结果不足以证明其治疗获益，需要额外开展一项Ⅲ期临床试验，以获得充分证据来支持新药获批。

这也给其他寻求出海的药企提了个醒，创新药出海的逻辑，不会因为几款药物遇挫而消失，但FDA的态度也很明确了——你的药物效果要好，临床数据要全。

老话说得好，前事不忘后事之师。通过前人的经历我们也不难悟到，海外对于临床实验的设计、临床数据的处理都有着自己的要求，要想成功上岸，入乡随俗是免不了的。

踏上出海这条路，就必须要迎着大海，经历波涛。在这场大冒险中，如何最大限度的降低风险？这需要众多国内药企去不断的摸索。