1970-01-01
随着中国女性乳腺癌发病率的持续增高,晚期乳腺癌的人数也逐年增加。其中HR+/HER2-晚期乳腺癌是主要的一类人群,内分泌治疗是这类患者重要的治疗策略。目前,氟维司群已经成为晚期乳腺癌一线内分泌治疗的最优单药。近年来,随着靶向治疗的进展,HR+/HER2-晚期乳腺癌进入内分泌治疗+时代,氟维司群和CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等联合为患者带来新的治疗选择。在2018年ESMO大会的主席论坛上,氟维司群+CDK4/6抑制剂和氟维司群+PI3K抑制剂用于既往内分泌治疗耐药患者的PALOMA-3研究和SOLAR-1研究分别作为重磅研究在大会报道,为内分泌耐药后患者的临床实践问题提供了答案。现邀请山东省肿瘤医院王永胜教授与中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授分别介绍这两项重磅研究,并邀请复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授对研究加以深入点评,以期为晚期乳腺癌患者的临床实践带来新选择。
PALOMA-3研究:首个CDK4/6抑制剂的OS结果公布
主任医师,博士生导师
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会常委
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国家指导专家委员会成员
CDK4/6是促进HR+乳腺癌生长的重要刺激因子,参与ER通路活化。III期PALOMA-3研究评估了氟维司群联合哌柏西利用于既往接受过内分泌治疗进展的HR+/HER2晚期乳腺癌。研究达到主要终点,氟维司群联合哌柏西利对比氟维司群单药,可以显著延长PFS。本次ESMO大会上报道了PALOMA-3研究的OS分析结果。
PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机、安慰剂对照的III期研究,对比氟维司群联合哌柏西利和氟维司群联合安慰剂治疗既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌。患者随机2:1分配接受氟维司群联合哌柏西利或氟维司群联合安慰剂治疗。分层因素包括既往内分泌治疗敏感性、内脏转移状态、入组时的绝经状态。主要终点为研究者评估的PFS(既往已经报道)。OS是既定的次要终点,定义为随机至任意原因导致的患者死亡。
PALOMA-3研究设计
研究共入组521例患者,其中347例随机分配至氟维司群联合哌柏西利组,174例分配至氟维司群联合安慰剂组,定义为ITT人群。本次更新的PFS结果与既往报道结果一致,氟维司群联合哌柏西利对比氟维司群联合安慰剂组显著延长PFS,mPFS分别为11.2个月 vs 4.6个月,HR 0.497;95%CI:0.398-0.620,P<0.000001。
PALOMA-3研究更新的PFS对比
OS分析的截止日期为2018年4月13日,中位随访时间为44.8个月,60%的数据成熟(521例患者中,310例患者死亡)。氟维司群联合哌柏西利组和氟维司群联合安慰剂组分别有201例和109例患者死亡,两组的mOS分别为34.9个月 vs 28.0个月,HR 0.81;95%CI:0.64-1.03;P=0.09,OS绝对获益6.9个月,见下图。预计的3年OS率,两组分别为50%和41%。
PALOMA-3研究两组OS对比
在既定的亚组患者中进行了OS分析,与总体人群结果观察到相似的结果。根据3个既定的分层因素进行亚组分析。在410例对既往内分泌治疗敏感的患者中,接受氟维司群联合哌柏西利组和氟维司群联合安慰剂组治疗的mOS分别为39.7个月 vs 29.7个月,HR 0.72;95%CI:0.55-0.94,OS绝对获益达到10个月;111例未记录到对既往内分泌治疗敏感的患者,mOS分别为20.2个月 vs 26.2个月,HR 1.14;95%CI:0.71-1.84;P=0.12。
根据患者既往内分泌治疗的敏感性进行亚组分析,对比两组OS
进一步对比其他终点,氟维司群联合哌柏西利除带来PFS和OS获益外,在随机自结束研究药物治疗的时间(TET)、随机自进展后化疗的时间(TCT)和随机自进展后的后一线治疗结束的时间(TEST)等终点上,也观察到获益。
氟维司群作为目前疗效最好的内分泌治疗单药,氟维司群+靶向治疗的模式已经成为目前内分泌+时代的基础模式。在PALOMA-3研究中评估了氟维司群+哌柏西利用于既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性,结果显示,可以带来6.9个月的OS绝对延长。这与氟维司群联合哌柏西利治疗显著延长的PFS结果相符。在既往内分泌治疗敏感的人群中,这一人群占研究人群的大多数,观察到OS有10个月的延长。
SOLAR-1研究:Alpelisib + 氟维司群为内分泌治疗进展后患者带来新选择
中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任
乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任、教授、研究员及博士生导师
先后在哈佛大学Dana Farber 癌症中心任博士后及讲师
现任中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会及广东省医学会乳腺病分会副主任委员主持多项国家级重点项目,研究乳腺癌对内分泌治疗和化疗耐药的机制
PI3K通路参与肿瘤的生长,增殖和生存,PIK3CA基因的激活突变和/或扩增均可以导致PI3K通路的活化。在ER+/HER2-的乳腺癌中,PIK3CA基因突变的发生率约为40%。泛PI3K抑制剂靶向PI3K的多个异构体,毒性较大,而疗效有限。Alpelisib(BYL719)特异性靶向PI3Kα亚型。临床前研究显示,Alpelisib可以抑制PIK3CA突变的乳腺癌细胞生长。在IB期研究中,氟维司群联合Alpelisib用于既往接受过多线治疗的ER+晚期乳腺癌,疗效显著,在PIK3CA突变患者中可以取得9.1个月的PFS;在PIK3CA野生型患者中,也可以取得4.7个月的PFS。这些研究结果强烈支持进行III期研究,评估氟维司群联合Alpelisib治疗PIK3CA突变的晚期乳腺癌,并进一步探索其在PIK3CA野生型患者的疗效。
SOLAR-1研究入组了572例绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌,患者在接受芳香化酶(AI)治疗的过程中或治疗后复发或进展,肿瘤组织检测明确PIK3CA状态。研究分为2个队列,队列1入组PIK3CA突变的患者341例,队列2入组PIK3CA非突变患者231例,两个队列的患者均随机1:1分配接受氟维司群联合Alpelisib或氟维司群单药治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。分层因素包括:是否合并肝/肺转移或既往是否接受CDK4/6抑制剂治疗。主要研究终点为PIK3CA突变患者的PFS(研究者评估,INV-PFS);次要终点包括PIK3CA突变患者的OS;PIK3CA非突变患者的PFS和OS,ctDNA中PIK3CA突变患者的PFS,ORR/CBR和安全性。
SOLAR-1研究设计
两个研究队列中的两个治疗组患者基线特征均衡,约50%的患者基线合并肝/肺转移;6%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。研究达到主要终点,主要终点分析显示,在PIK3CA突变患者中,氟维司群联合Alpelisib对比氟维司群单药治疗,显著延长患者的PFS,mPFS分别为11.0个月 vs 5.7个月,HR 0.65;95%CI:0.50-0.85;P=0.00065,见下图。即对比氟维司群单药治疗,氟维司群联合Alpelisib方案降低了35%的疾病进展或死亡风险。独立评估委员会评估的研究结果与研究者评估的一致,两组的mPFS分别为11.0个月 vs 3.7个月,HR 0.48;95%CI:0.32-0.71。亚组分析结果显示,在所有亚组中均观察到显著一致的疗效,氟维司群联合Alpelisib方案的PFS显著更优。
SOLAR-1研究主要终点评估,PIK3CA突变队列中两组的PFS比较
(研究者评估)
次要研究终点分析显示,在PIK3CA非突变患者中,两组的PFS无显著差异。mPFS分别为7.4个月 vs 5.6个月,HR 0.85;95%CI:0.58-1.25。
SOLAR-1研究次要终点评估,PIK3CA野生型队列中两组的PFS比较
在PIK3CA突变队列中,对比两组的ORR,也观察到氟维司群联合Alpelisib组的ORR显著更优。在合并可测量病灶的患者中,两组ORR分别为35.7% vs 16.2%;在所有患者中,ORR分别为26.6% vs 12.8%。
汇总两个队列患者进行安全性分析,氟维司群联合Alpelisib组对比氟维司群单药组,3度或4度AE发生率更高,分别为64.4% vs 30.3% 和11.6% vs 5.2%。其中,Alpelisib+氟维司群组最常见的AE包括高血糖和皮疹。氟维司群联合Alpelisib组和氟维司群单药组在PIK3CA突变和PIK3CA非突变队列中的安全性相似。在PIK3CA突变患者中,两组分别有25.4%和4.7%的患者因AE停药;在PIK3CA突变患者中,两组分别有24.3%和3.4%的患者因AE停药。
目前,对于既往接受过内分泌治疗后进展的患者,氟维司群单药或氟维司群联合靶向治疗已经成为这类患者的标准治疗选择。SOLAR-1研究证实,在氟维司群联合Alpelisib可以给经治晚期乳腺癌患者带来有临床和统计学意义的双重获益。氟维司群联合Alpelisib可以作为既往接受过内分泌治疗进展(无论是否接受过CDK4/6抑制剂),PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新选择。
高度点评
首批教育部长江学者特聘教授
复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长
复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
随着CONFIRM和China CONFIRM等研究结果的公布,确立了氟维司群作为经治ER+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的标准。自此,在经治晚期乳腺癌患者中进行的内分泌联合靶向治疗的研究均是采用确立了氟维司群+靶向的模式。哌柏西利是全球上市的首个CDK4/6抑制剂,基于III期研究PALOMA-3的结果,FDA批准了哌柏西利联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗。随后,MONALEESA-3研究和MONARCH-2研究分别证实了氟维司群联合Ribociclib或Abemaciclib的疗效。目前,既往接受过内分泌治疗耐药后的患者中,氟维司群联合CDK4/6抑制剂模式已成为标准治疗。然而,目前关于氟维司群联合CDK4/6抑制剂治疗的研究均未公布OS结果。此次ESMO大会,我们迎来了首个CDK4/6抑制剂的OS结果,虽然本次分析的结果中,并未显示出哌柏西利联合氟维司群的OS显著更优,但联合治疗方案取得了6.9个月的绝对OS获益;尤其是在既往内分泌治疗敏感的人群中,OS绝对获益达到10个月,这是非常鼓舞人心的。另一项研究SOLAR-1则是在既往内分泌治疗耐药的患者中评估了氟维司群联合PI3K抑制剂Alpelisib。基于这一结果,未来,氟维司群+Alpelisib将可以推荐作为既往接受过内分泌治疗进展(无论是否接受过CDK4/6抑制剂),PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新选择。
2016年FALCON研究结果公布,氟维司群较AI进一步延长3个月左右的PFS。在MONALEESA-3研究中,氟维司群单药用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗,中位PFS达到18.3个月,进一步确立了氟维司群是晚期乳腺癌最优的内分泌治疗单药,氟维司群开始在晚期乳腺癌一线治疗上展露头角。之后,越来越多的靶向药物与氟维司群开展了联合治疗的研究,并且取得了很好的疗效。如MONALEESA-3研究,未经治疗的晚期乳腺癌患者一线接受氟维司群联合Ribociclib,中位PFS得到显著提高 [mPFS分别为未达到(NR)和18.3个月,HR=0.577] 。
综上,HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入内分泌治疗+时代,氟维司群作为治疗晚期乳腺癌最有效的内分泌单药,将作为联合方案的基石,将晚期乳腺癌内分泌治疗从氟维司群单药带入氟维司群联合靶向治疗的新模式。
1. LBA2: Overall survival (OS) with palbociclib plus fulvestrant in women with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2- negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Analyses from PALOMA-3. 2018 ESMO.
2. LBA3_PR:Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): results of the Phase 3 SOLAR-1 trial. 2018 ESMO.
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