崔传亮

副主任医师

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，医学博士

主要从事黑色素瘤及泌尿系统肿瘤的内科治疗；
2010年美国匹兹堡大学医学中心访问学者；
CSCO黑色素瘤专业委员会青年委员，参与中国临床肿瘤学会黑色素瘤诊疗指南的编写；
北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员
作为主要参与人获得了北京市科技进步奖二等奖，中国抗癌协会科技进步奖二等奖，中华医学会科技奖三奖，华夏医学奖三等奖等奖项。

KEYNOTE-002研究是一项多中心随机对照II期临床研究。该研究自2012年11月至2013年11月共纳入Ipilimumab耐药（接受Ipilimumab治疗24周内确认进展的局部晚期或转移性黑色素瘤患者（包括BRAF 突变患者23%）），主要是对比PD-1抑制剂Keytruda（Pembrolizumab，帕博利珠单抗）与选择性化疗药物（紫杉醇/DTIC TMZ）的临床疗效。共入组540例患者，1:1:1随机分配至帕博利珠单抗2mg/kg Q3w; 帕博利珠单抗10mg/kg Q3w及化疗组。

KEYNOTE-002研究设计

2015年首次公布的研究结果显示，三组患者的ORR分别为：21%、26% 和4%，帕博利珠单抗2mg/kg及10mg/kg组疗效明显优于化疗组。随后2017年发表于EJC的中位随访28个月的数据显示，在Ipilimumab耐药的患者中，相对于化疗，帕博利珠单抗可带来显著持久的生存获益，帕博利珠单抗2mg/kg、10mg/kg的OS分别为13.4月、14.7月；因为在研究中化疗组有超过一半（55%）的患者交叉至了帕博利珠单抗，该组患者OS达到了11月。帕博利珠单抗两组相对化疗组HR值分别为0.86（p=0.117）、0.74（p=0.011），三组的2年OS分别为：36%、38%及30%，帕博利珠单抗两剂量组间OS无显著性差异。

对研究数据的分析可以发现，因为是Ipilimumab治疗耐药的患者，患者瘤负荷相对较高，中位肿瘤直径为94.5mm（10-560mm），血清LDH增高占到48%，M1c期患者比例更达到82%，并且研究包含了26%的BRAF或者Mek抑制剂治疗失败的BRAF V600突变患者。这部分患者总体预后较差，不良预后因素多，但这部分患者在KEYNOTE-002的分层分析中均可从二线的PD-1单抗治疗中显著获益。

本次2018 SMR大会，公布了KEYNOTE-002研究，使用帕博利珠单抗2组患者5年（58.5个月）随访数据（因无统计学差异，将2mg组、10mg组合并分析）。5年生存数据发现，随着随访时间的延长，客观疗效还在进一步转化，帕博利珠单抗组的ORR由2015年的22.7%升上为27.1%，最值得注意的是，CR患者比例由2.8%转化为了8.3%，部分患者在长期随访中，甚至终止治疗情况下，继续出现肿瘤缩小。至本次随访结束，共30例患者获得CR，其中5例患者由SD至CR，中位时间6.9月，22例患者由PR至CR，中位时间为8.2月。与36月的随访结果相比PFS及OS 均没有明显下降（图1）。

图1：KEYNOTE-002 PFS 及OS

对比2018年ASCO公布的KEYNOTE-006研究的4年随访结果，不难发现尽管与未接受过Ipilimumab治疗的患者相比，Ipilimumab耐药患者的疗效有所下降，但PD-1单抗的治疗的疗效持续性趋势并未收到影响，治疗有效患者长期获益率高且一致（图2）。即使在停止治疗情况下，这种优势仍能很好的持续。

图2： KEYNOTE-006 OS

本次5年数据还公布了98例由化疗组交叉至帕博利珠单抗的有效率，对于这类多线治疗的患者，尽管低于帕博利珠单抗组的ORR（27.4%），但仍有17%的客观有效率，这一点对于国内既往常规治疗多为化疗的患者尤为重要，对于临床化疗失败患者的治疗选择有较好的临床指导作用。 

在不良反应方面，研究随访至5年，总体安全性仍十分良好，与初始分析相比，并没有明显的新发不良反应出现。

总体来看，本次公布的KEYNOTE-002研究5年随诊数据进一步确认了免疫治疗的持久疗效，并提示我们部分患者在免疫治疗过程中会出现延迟反应。Ipilimumab耐药 （包括部分BRAF或者MEK抑制剂耐药患者）二线应用PD-1单抗治疗，仍可获得显著的生存获益，并且获益趋势十分持久；即使对于化疗失败的患者，继续采用PD-1单抗治疗，仍有17%的患者可带来客观疗效及持久的生存获益，这对于目前的临床实践具有重要的指导作用。