KEYNOTE-189研究结果显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类对比安慰剂联合培美曲塞铂类用于晚期非鳞NSCLC一线治疗，可以显著延长OS (HR 0.49，P< .00001) 和PFS (HR 0.52，P< .00001) ，且有可管理的安全性。在探索性分析中，评估了研究者选择的卡铂或顺铂方案。KEYNOTE-189研究共入组了616例初治转移性非鳞NSCLC，无论患者的PD-L1 TPS评分，要求患者为EGFR或ALK野生型，入组患者2:1随机分配接受4个周期帕博利珠单抗，200mg, Q3W或安慰剂联合培美曲塞500mg/m²卡铂AUC 5 或顺铂75mg/m²治疗，后续给予帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗。分层因素包括TPS评分（<1% vs >=1%）、铂类（卡铂vs 顺铂）和吸烟状态（当下/既往 vs 从未吸烟）。主要研究终点为OS和PFS，次要研究终点包括ORR和安全性。

图1. KEYNOTE189研究入组流程图

两个研究组中均有72%的患者选择卡铂。在接受帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类（包括卡铂和顺铂）的患者中，观察到对比安慰剂组显著更优的OS、PFS和ORR（见表1）。

图2. KEYNOTE189研究两组OS对比 

图3. KEYNOTE189研究两组PFS对比

在KEYNOTE-189研究中，两个研究组中均有72%的患者选择卡铂。在接受帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类（包括卡铂和顺铂）的患者中，均观察到对比安慰剂组，有显著更优的OS、PFS和ORR（见表1）。在接受卡铂治疗的患者中，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂（n=297）对比单纯化疗（n=148），mOS分别为尚未达到和11.3个月，HR 0.52（0.39-0.71）；mPFS分别为8.6个月和4.9个月，HR 0.55（0.44-0.70）。在接受顺铂治疗的患者中，帕博利珠单抗联合培美曲塞顺铂（n=113）对比单纯化疗（n=58），mOS分别为尚未达到和10.8个月，HR 0.41（0.24-0.69）；mPFS分别为9.2个月和4.8个月，HR 0.44（0.30-0.65）。

表1. KEYNOTE-189研究疗效对比

帕博利珠单抗对比安慰剂组，分别有83% vs 72%的患者接受了4个周期卡铂治疗；分别有81% vs 79%的患者接受了4个周期顺铂治疗。分别有76% vs 65%和78% vs 72%接受了>=5个周期的培美曲塞治疗。帕博利珠单抗vs安慰剂组，3-5级AE发生率：在接受卡铂的患者中分别为70% vs 66%；在接受顺铂的患者中分别为59% vs 65%。最常见的任意级别AEs发生率，卡铂组和顺铂组相当。在接受卡铂或顺铂的患者中，帕博利珠单抗vs安慰剂组，恶心的发生率分别为54% vs 48%和60% vs 63%；贫血的发生率分别为45% vs 48%和50% vs 44%，乏力的发生率分别为44% vs 43%和33% vs 26%。接受帕博利珠单抗治疗的患者中，急性肾损伤的发生率在卡铂组和顺铂组分别为5.1%和5.4%。

这一结果显示，相比于安慰剂组，帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类，无论是卡铂还是顺铂，均可以显著提高疗效，且患者的耐受性好。这一研究结果支持采用顺铂或卡铂联合帕博利珠单抗培美曲塞用于转移性非鳞NSCLC一线治疗。 

随机、双盲的III期KEYNOTE-407研究入组了初治转移性肺鳞癌患者，结果显示，相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以显著提高患者的ORR (57.9% vs 38.4%) ，延长患者的OS (HR 0.64，95%CI 0.49-0.85，P=0.0008) 和PFS (HR 0.56，95%CI 0.45-0.70，P<0.0001) 。无论患者的PD-L1 TPS评分均观察到帕博利珠单抗联合化疗的获益。此外，帕博利珠单抗联合化疗显示出可管理的安全性。本研究探索性分析了研究者选择的不同化疗方案，紫杉醇（60.1%）或白蛋白紫杉醇（39.9%），是否存在疗效差异，这也是研究的分层因素之一。共559例符合入组标准的患者1:1随机分配接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂治疗，Q3W，连用35个周期联合4个周期的卡铂，AUC 6 mg/mL/min Q3W和研究者选择的紫杉醇200 mg/m² Q3W或白蛋白紫杉醇100mg/m² QW。主要研究终点为OS和FPS，次要研究终点为ORR。 

图4. KEYNOTE 407研究设计

接受紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗的患者基线特征均衡。结果显示，无论患者选择紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的OS。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为14.0个月 vs 10.3个月，HR 0.67（0.48-0.93）；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为NR vs 12.6个月，HR 0.59（0.36-0.98）。与OS结果相似，无论患者选择紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的PFS。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.4个月 vs 4.4个月，HR 0.52（0.40-0.68）；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.5个月 vs 5.9个月，HR 0.65（0.45-0.94）。ORR对比也观察到相似的现象，即帕博利珠单抗联合化疗均可以提高ORR。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为57.4% vs 37.7%；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为58.7% vs 39.5%。 

图5. KEYNOTE407研究紫杉醇和白蛋白紫杉醇OS对比

图6. KEYNOTE407研究紫杉醇和白蛋白紫杉醇PFS对比

帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂组和安慰剂联合紫杉醇卡铂组的3-5级AEs发生率分别为63.9% vs 59.3%；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂组和安慰剂联合白蛋白紫杉醇卡铂组的3-5级AEs发生率分别为78.9% vs 81.4%。在接受紫杉醇的患者中，帕博利珠单抗联合组和安慰剂组导致所有治疗中止的患者比例分别为13.6% vs 8.4%；在接受白蛋白紫杉醇的患者中，相应的患者比例分别为12.8% vs 3.5%；免疫相关的AE发生率在紫杉醇患者分别为29.6% vs 9.6% ；在白蛋白紫杉醇患者中分别为27.5% vs 7.1%；在接受紫杉醇的患者中，类固醇激素使用的比例，联合组和单纯化疗组均为99.4%；在接受白蛋白紫杉醇治疗的患者中，联合组和单纯化疗的使用比例分别为88.1% vs 86.7%。

在转移性肺鳞癌的一线治疗上，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉类化疗相比于单纯化疗，可以显著改善OS、PFS和ORR，无论患者接受哪种类型的紫杉类化疗。帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇，患者均可以耐受。这一研究支持，对于初治转移性肺鳞癌患者，推荐使用帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或卡铂白蛋白紫杉醇。 

上述两项研究分别分析了KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究中不同化疗方案（卡铂 vs 顺铂或紫杉醇 vs 白蛋白紫杉醇）联合帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性，结果均显示，无论是哪一种化疗方案，帕博利珠单抗联合化疗均显著优于安慰剂联合化疗。这两项研究结果分别引领了晚期非鳞NSCLC和肺鳞癌一线治疗的变革，为晚期NSCLC的一线治疗带来新选择。