Abstract 4033：围手术期腹腔内紫杉醇灌注联合S-1/紫杉醇用于伴浆膜浸润的可根治性切除胃癌的多中心的II期研究。

背景：尽管胃癌围术期辅助治疗手段很多，但对于伴浆膜浸润的患者仍然很难控制其腹膜转移，既往的研究表明腹膜转移或灌洗细胞液阳性的胃癌患者，腹腔内紫杉醇灌注显示出较好的临床疗效。因此，对于伴浆膜浸润的根治性切除的胃癌患者，腹腔内紫杉醇灌注对于预防腹膜转移可能是一个有前景的治疗手段。

方法：筛选经病理确认的胃腺癌伴浆膜浸润的患者，且未出现腹膜或远处转移。患者接受3个周期的围手术期腹腔内紫杉醇灌注联合S-1/紫杉醇治疗(紫杉醇灌注20mg/m2；紫杉醇静脉用药50mg/m2，第1、8天；联合S-1 80 mg/m2/天，第1-14天用药，q3 weeks) ，序贯D2胃切除术，之后再接受3个周期腹腔内紫杉醇灌注联合紫杉醇静脉用药。主要研究终点为完成方案的患者比例，次要研究终点为安全性，总生存期和缓解率（RR）。统计估算的样本量为50例，假设完成方案的患者为80%，最低为60%，单侧检验水准为2.5%，80%的检验效能。

结果：2014年5月至2016年8月，共入组51例患者，中位年龄为66岁，41例完成了治疗方案（完成率80.4%，95%CI：66.9–90.2%, p = 0.0016）。在化疗期间，3-4度中性粒细胞减少的发生率为31.4%，3-4度非血液学毒性发生率为19.6%。与手术相关的不良事件发生率为19.1%，但未出现治疗相关的死亡。目前患者仍处于随访当中，但术前化疗的RR为71.4% (5/7)，病理RR为 (残余肿瘤< 2/3)为68.1% (32/47)。 

结论：围手术期腹腔内紫杉醇灌注联合S-1/紫杉醇治疗安全可行，对于伴浆膜浸润的胃癌患者而言是一个有前景的治疗方案。临床试验编号: UMIN000013109.

点评： 

我国胃癌患者以局部进展期（advanced gastric cancer,  AGC)为主，即使行根治性手术，术后复发率仍可达40%，其中腹膜复发占所有复发形式的一半，而一旦发生腹膜转移，中位生存期仅为4个月，5年生存率几乎为0[1]，虽然目前手术仍然是治疗进展期胃癌的基石，但自从D2根治术推广以来，再难通过术式上的改进来提高AGC患者的远期生存[2]，日本的JCOG 9501/0110/1001试验均证明AGC手术治疗的肿瘤学疗效已接近瓶颈。

随着化疗药物的进步越来越多的研究表明，术前新辅助化疗、术后辅助化疗和术后辅助放化疗可以改善行根治性手术胃癌患者的预后，但对预防术后腹膜转移的疗效均欠满意，其主要原因与“血浆-腹膜”屏障作用有关,分子较大的化疗药物难以透过该屏障而作用于腹膜微小转移灶或腹腔内游离癌细胞（free cancer cell，FCC）。S-1是胃癌治疗的经典药物，特别是ASCT-GC研究表明:II/III期胃癌患者术后应用S-1辅助化疗，较单纯手术组降低了33%的死亡风险，淋巴结和腹膜复发风险也显著降低，显著延长了II/III期患者的术后生存。另外紫杉醇（paclitaxel，PTX）分子量大，颗粒直径10-12nm，水不溶性，故经腹腔内给药后吸收缓慢，能长时间滞留腹腔内而直接作用于腹膜微小转移灶或抑制FCC在腹膜的附着种植，具有较好的防治腹膜转移复发作用。Kitayama等[3]对17例T3或T4期胃癌患者施行D2胃癌根治术，其中14例腹腔冲洗液中CEA mRNA（+），具有腹膜转移复发的高危倾向,作为术后辅助性治疗,所有患者均进行腹腔内PTX（20-60mg/m2）与每日口服S-1（40-80mg/m2），部分患者加用全身性PTX（50mg/m2），术后中位随访期66月，结果显示术后14与34月分别有2例因肝脏转移死亡，术后5年总生存率88.2%，无病生存率88.3%,本组虽然样本较小，有待进一步临床多中心大样本验证，但初试结果已可预示，术后进行腹腔内与全身性PTX与S-1辅助化疗，有助于防治进展期胃癌的腹膜转移，达到提高疗效的目的。而日本近畿大学医学部的一项NIPS临床研究[4]显示,对经腹腔镜探查明确为 T4a的37例胃癌患者先给予一次性腹腔内PTX 80mg/m2化疗，续之连续2周口服并S-1 80mg/m2并每周1次静脉内输注PTX 50mg/m2，然后休息1周，为1个疗程，平均治疗5个疗程后进行D2胃癌根治术（R0切除），术中均未发现腹膜转移或腹腔内FCC,术后继续维持1年辅助化疗，即经静脉给予PTX 80mg/m2及口服S-1 80mg/m2的3周1疗程方案。结果显示，术后3年OS为78.0%，DFS为75.2%；5年OS为74.9%，DFS为67.3%，且术后死亡的9例中，4例系腹膜复发所致。该项研究表明，对具有高度腹膜转移倾向的进展期胃癌，围手术期给予PTX和S-1的联合化疗，较之其他方案能更有效地预防术后腹膜的转移复发，并改善患者生存率。

本次研究与化疗及手术相关的不良事件发生率较低，且术前化疗的RR为71.4% (5/7)，病理RR为 (残余肿瘤< 2/3)为68.1% (32/47)，效果较好，是一个有前景的治疗方案，但限于随访时间较短，其远期生存及腹膜转移的发生率值得我们进一步关注。另外，此研究的前提是伴浆膜浸润的进展期胃癌，意味着患者至少是IIb期以上，而在术后辅助化疗时仅应用紫杉醇腹腔灌注及静脉用药可能不妥，在今年的ASCO上的JCOG1104(OPAS-1)研究显示pII胃癌患者D2根治术后，S-1辅助化疗应持续1年，而JACCRO GC-07研究显示S-1+DOC方案被推荐为pIII胃癌患者D2术后辅助化疗的新标准，因此是否应加入S-1值得商榷。

总之，要改善胃癌腹膜转移复发的疗效，首先应重视预防措施，即对于具有腹膜转移复发高危倾向的患者除手术治疗外，还应积极选择诸如NIPS，HIPEC等方法；而对于业已发生腹膜转移或复发的患者，也应积极采取多学科团队的综合治疗，其中由PTX与S-1联合等化疗方案已经显示出良好的治疗前景。

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