肺癌是全球癌症死亡的最重要原因。对于大部分初治的晚期NSCLC患者，化疗长期以来都是标准治疗方案。虽然目前PD-1抑制剂免疫治疗逐渐成为治疗新标准，但只有部分患者有较好的疗效。改进的治疗手段包括：探索有效的联合治疗让更广人群从免疫治疗中获益；寻找有效的生物标志物以预测获益人群。

CTLA-4和PD-1单抗的联合应用，可以通过不同、互补的作用机制来增强T细胞的抗肿瘤活性和效应。CheckMate - 012研究评估nivolumab（N）联合ipilimumab（I）用于初治晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。两组的ORR分别为47%和39%；中位缓解持续时间尚未达到。联合方案初步显示出有前景的疗效。III期临床试验CheckMate - 227也采用这一联合方案。

肿瘤突变负荷（TMB）是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的体细胞突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞一般具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的活化增生和抗肿瘤效应。TMB是一种潜在生物标志物，可以帮助预测患者对免疫治疗的应答。CheckMate - 568研究显示TMB高表达（≥10 mut/mb）患者的ORR升高。

CheckMate-227是一项多中心、开放、随机Ⅲ期试验，对比含铂双药化疗（PT-DC）与nivolumab或nivolumab + ipilimumab或nivolumab+ PT-DC在未接受治疗的晚期或复发性NSCLC患者中的疗效和安全性。

该研究共分为下列3个部分：

1a部分：在PD-L1表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效和安全性

1b部分：在不表达PD-L1状态的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效和安全性

第2部分：在不考虑PD-L1或TMB状态的广泛患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效和安全性

第一部分主要研究终点：1、具有PD-L1表达的肿瘤患者的OS（在1a部分评估），2、高TMB（TMB ≥10个突变/mb，无论PD-L1表达情况如何）患者的PFS（在1a和1b部分评估）。第二部分的主要终点是OS。

在研究第一部分，患者被随机（1：1：1）分为三组：nivolumab（3 mg/kg每2周给药）联合低剂量ipilimumab（1 mg/kg，每6周给药）组；含铂双药化疗组（每3周，总共不超过4个周期）；nivolumab 240 mg （每2周，1a部分）或nivolumab 360 mg联合含铂双药化疗（每3周，总共不超过4个周期）加nivolumab单药维持治疗组（1b部分）。

在第一部分所有随机的患者（N=1,739）中，1,004例（58%）具有有效的TMB数据可供疗效分析。其中约有44%为TMB高表达（≥10个突变/mb）。TMB表达与PD-L1表达相互独立。在299名TMB高表达的患者中，139人接受nivolumab + ipilimumab联合治疗，160人接受化疗。TMB采用Foundation Medicine的FoundationOne CDx进行检测，高表达定义为TMB≥10个突变/mb。

1、1年PFS率是化疗的3倍以上  免疫联合治疗组及化疗组的1年PFS率分别为43%和13%。经过至少11.5个月的随访，疾病进展的风险降低了42%。

2、客观缓解率是化疗的近2倍  免疫联合治疗组与化疗相比，ORR为45.3% vs 26.9%。

3、免疫联合治疗组68%患者1年时仍持续缓解  化疗组持续缓解率仅为25%。

4、免疫联合治疗组安全性较高  与前期报道一致，免疫联合治疗组与化疗组相比，治疗相关3-4级毒性为31% vs 36%。免疫联合治疗组3-4级AE多为皮肤反应(34%)，内分泌 (23%)，胃肠道(18%)，肝脏 (15%)，肺部 (8%)，过敏 (4%) 和 肾脏(4%) 事件。联合治疗组和化疗组的治疗相关死亡发生率均为1%。

5、总生存期显示获益趋势  总生存期的结果仍未公布，目前1年OS率为67% vs 58%。这一结果将为nivolumab + ipilimumab联合治疗作为高TMBNSCLC的一线治疗的临床获益增加更多证据。

6、各PD-L1表达水平、各病理类型患者均有PFS获益  与化疗相比，免疫联合治疗显著提高PD-L1≥1%患者（HR=0.62; 95% CI: 0.44- 0.88）和PD-L1 < 1%患者（HR=0.48; 95% CI: 0.27- 0.85）的PFS。在鳞癌（HR=0.63; 95% CI: 0.39- 1.04）和非鳞癌组织学类型（HR=0.55; 95% CI: 0.38- 0.80）中均观察到联合治疗的获益。

对于高TMB的晚期NSCLC患者，nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗明显优于化疗，延长PFS、降低疾病进展风险，奠定了nivolumab联合ipilimumab治疗高TMBNSCLC患者一线治疗的地位。同时证实TMB是初治晚期NSCLC患者应用双免疫联合治疗的一个重要、独立的生物标志物。

Naiyer Rizvi教授在大会中对CheckMate-227研究进行点评。

在CheckMate-227研究中，对于高TMB亚组人群的分析是一大亮点。既往BIRCH研究、FIR研究、POPLAR研究数据显示，TMB是独立于免疫表型的生物标记物。在CheckMate-026研究中，高TMB/高PD-L1组与高TMB/低PD-L1组PFS结果显示出明显差异。而在CheckMate-032研究中，全外显子测序显示高TMB的SCLC患者多数为PD-L1低表达。因此，在CheckMate-227研究设计中单独对高TMB组别患者进行分析。研究中采用FoundationOne平台进行TMB检测， panel包括324个癌症相关基因。

研究已经达到主要共同终点：即高TMB人群中nivolumab联合ipilimumab治疗对比化疗组的PFS显著获益。1年PFS增加将近3倍（43% vs 13%，HR=0.58，P=0.0002），降低42%疾病进展风险，这又一次将免疫治疗带入世界关注的焦点。

在客观缓解率方面，高TMB人群联合治疗组的ORR较化疗组提高将近2倍（45.3% vs 26.9%）。截至1年随访，联合治疗组仍有68%患者呈现持续缓解，中位DOR尚未达到；而化疗组仅为25%，中位DOR为5.4月。从初次缓解时间来看，联合治疗组为2.7月，化疗组为1.5月。再一次证实免疫联合治疗起效较慢，疗效持久，治疗过程中需要关注不同标准的疗效评价问题。

在TMB高表达、PD-L1不同状态的PFS亚组分析中，PD-L1高表达（≥1%）亚组降低48%疾病进展风险，1年PFS率为42%；PD-L1低表达（小于1%）亚组降低52%疾病进展风险，1年PFS率为45%。无论PD-L1状态如何，高TMB患者都能够有PFS获益。且TMB是独立于PD-L1的生物学指标。

高TMB患者初步1年OS数据显示联合治疗组优于化疗组（67% vs 58%，mOS：23月 vs 16.4月）。且在化疗组中，31.3%患者接受后续免疫治疗，使得化疗组OS数据有所延长。

在临床中我们如何在TMB或PD-L1表达状态中筛选出适合免疫治疗的患者？

Naiyer Rizvi教授比较了免疫治疗相关不良反应，CheckMate-227研究不良反应发生率为31%，高于CheckMate-026研究及Keynote-024研究。下一步需要继续研究在高TMB患者中不良反应事件的发生情况。

检测方面，应用最新的Foundation Medicine平台进行TMB检测，不到2周时间即可拿到检测结果，为NSCLC一线治疗决策提供参考。

根据本研究及既往数据，可针对TMB及PD-L1进行联合标志物检测，选择后续治疗方案 。对于高TMB/高PD-L1患者，可选择Pembrolizumab，是否选择本研究中联合方案需要等待最终数据。对于高TMB/低PD-L1患者可直接选择nivolumab + ipilimumab。对于低TMB/高PD-L1患者可选择化疗，是否选择Pembrolizumab仍存在争议。对于低TMB/低PD-L1患者仅能选择化疗。免疫治疗联合化疗是否能成为治疗选择，还需要看后续研究中TMB相关数据的发布。

应用Foundation Medicine平台对发病率最高的30种实体瘤、共计104,814例患者进行检测，高TMB表达患者占13.3%。根据既往MSI-H状态获批免疫治疗适应症的经验，是否能将高TMB表达作为泛实体瘤中应用免疫治疗的依据，还需要大型临床研究数据进一步证实。

（部分数据源于BMS新闻资料）