以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗在取得显著疗效的同时，也产生了毒性（irAEs）。2017年11月21日，美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）在JITC杂志上发布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》。这是第一部由肿瘤免疫治疗领域专家组织撰写、多学科参与的irAEs管理共识。

SITC共识与前期发表的ESMO共识在专家组成、针对人群、AE处理推荐侧重点存在一些差别。如今，肿瘤免疫治疗在国内方兴未艾，广大肿瘤专业医护人员对免疫治疗基本知识的掌握水平参差不齐，对irAEs管理更是知之甚少。

为了帮助医护人员、患者提高识别、报告和管理irAEs的认识和处理能力，CSCO免疫治疗专家委员会（CSCO-IO）邀请了国内多名中青年专家对SITC专家共识进行了全文翻译，并邀请CSCO-IO主任委员王宝成教授、副主任委员朱波教授审校译稿。目前翻译稿已完成，将陆续在《IO治疗时讯》发布！

肿瘤患者诊断为风湿性和肌肉骨骼irAEs非常具有挑战性，原因在于大部分肿瘤患者本身都存在肌肉骨骼相关的症状和主诉。 

尽管风湿性和肌肉骨骼irAEs流行病学数据缺乏，这类irAEs的真实发生率不得而知，但临床上这类irAEs的上报率在逐渐增加。由于风湿性和肌肉骨骼irAEs诊断和治疗的延迟可能导致患者长期生活障碍，而且这类irAEs的表现常常是慢性的，需要免疫抑制/免疫调节剂持续的治疗，因此识别此类irAEs的典型表现并给予合适治疗显得至关重要。维持患者的生活质量和保存日常生活（ADL）的能力是治疗的首要任务。 

最常报道的风湿性irAEs是单发或多发关节炎。风湿性irAEs引起的关节损伤在停止免疫治疗后症状仍会持续。在接受ICIs治疗的患者中，关节痛发生率约15%，但炎症性关节炎的发生率，特别是2级或以下关节炎的发生率未见系统性的报道[76]。关节炎通常不单独发生，大部分患者会合并有其他器官的irAEs。小样本研究结果显示，风湿性irAEs中位发生时间为ICIs治疗后的第5个月。

临床上，风湿性irAEs有三种表型：1) 大关节反应性关节炎，可能伴有结膜炎和葡萄膜炎；2) 多关节类风湿病样关节炎，常累及手部小关节（掌指关节[MCP]，近侧指尖关节[PIP]或手腕）；这类关节炎很少伴有类风湿因子（RF）或抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）的升高，但仍具有侵蚀性；3) 血清学阴性、单发和多关节炎；其典型起病部位为中或大关节；特征性病变为滑膜炎，累及肌腱和附着点，伴或不伴有关节侵蚀。

CTLA-4和PD-1抗体联合治疗较单药治疗有更高的关节炎发生风险，其发生率和药物或癌种无关。处理关节炎常常需要使用中等剂量的糖皮质激素，或合并使用免疫调节剂、延缓疾病进程的抗风湿药物（DMARDs），如肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟化氯喹。

报道显示，停用ICIs后炎症性关节炎可持续2年以上，这时候需要持续使用免疫调节药物。除关节炎外，其他ICIs治疗相关类风湿性irAEs比较少见，如干燥综合征（表现为严重的眼部和口腔干燥）、腮腺炎、炎症性肌炎（常表现为多发性肌炎）、偶尔出现的横纹肌溶解、血管炎（包括巨细胞性动脉炎[GCA]和风湿性多肌痛[PMR]）、系统性红斑狼疮（SLE）及结节病 [76, 77]。

准确报道风湿性irAEs的难点在于现有的CTCAE标准对疾病程度分级比较模糊。目前的CTCAE标准（4.0版）将需要糖皮质激素和免疫调节剂治疗、有临床意义的irAEs定义为1/2级，而风湿病学CTCAE（rCTCAE）结合了“风湿病学网络终点评估标准”（以前称“风湿性关节炎临床试验终点评估标准“；OMERACT）(RCTCAE 2.0版)[34]将类似症状提高了1-2个严重等级。

特别重要的是，现有的CTCAE标准将日常生活能力损害（接受药物治疗、烹调、家务活动、乘坐交通工具）仅仅定义为2级，但实际上这种级别的毒性已提示患者丧失了大部分自主活动和功能。在临床试验中，这类肌肉骨骼irAEs毒副作用提示有“临床意义”。

按目前的CTCAE分级，肌肉骨骼症状（如关节炎和肌炎引起的）很难描述。临床上合适的评估标准会导致irAEs表现被误读，因此不能反映真实的流行病学数据。例如，肿瘤科医生会用不同的术语来记录关节肿胀（如关节积液、关节痛、关节功能改变和关节炎）或肌无力（肌痛、肌无力、下肢功能改变）。因此，对风湿性irAEs表现进行统一编码有助于反映真实的肌肉骨骼irAEs发生率。

近期有文献报道了炎症性关节炎的诊断流程[78]。SITC毒性管理工作组评估和讨论了这一流程，并进行了调整，内容包括：

• 1级：关节检查（肿胀/触痛），功能评估，建议转诊风湿病科（特别是症状持续的状态下）；

•  2/3级：关节检查，功能评估，建议实验室检查（抗核抗体[ANA]，类风湿因子[RF]，抗环瓜氨酸肽抗体[抗CCP]，红细胞沉降率[ESR]），C反应蛋白[CRP]；建议影像学检查（受累关节X线平片，关节MRI和/或肌肉骨骼超声）。

建议所有CTCAE ≥ 2级的炎症性关节炎患者转风湿科治疗。如果患者症状持续时间＞6周，或每日强的松剂量＞20mg（或等效其他药物），且无法在4周内间减量至＜10mg/ 日，也建议转风湿科治疗[78]。有肌无力症状和肌酸激酶（CK）升高的疑似肌炎患者，也建议转风湿科或神经科就诊，因为这些情况会危及生命。 

通常，患者在相关症状出现后的几周内，侵蚀、不可逆的关节损伤就会出现，因此推荐患者尽早转风湿科治疗，以评估是否需要在激素治疗的基础上增加延缓疾病进程的抗风湿病药物。

对于其他疑似风湿性毒性的患者（如脉管炎、肌炎、硬皮病等）, 即使症状轻微，也建议转风湿专科就诊，以获得及时诊断和处理，预防发生永久性器官损害。

炎性关节炎

1级

CTCAE描述：     

轻度疼痛伴炎症症状（注释2），红斑，关节肿胀（注释3）

治疗建议：

• 继续ICIs
  

• 止痛药：非甾体抗炎药（NSAIDs）：口服4–6周的萘普生500 mg，一天两次；或美洛昔康7.5-15 mg，每日一次

• 如果NSAIDs无效，考虑使用2-4周强的松，10–20 mg/日

• 如果只有≤2个关节受累，考虑关节腔内注射糖皮质激素和小剂量强的松 (10 mg/天) 。使用NSAIDs可能疗效不佳

• 如果2-4周内症状没有改善，升级为2级进行管理

• 行风湿性疾病相关检查（开始每2周、每4周，随后每4-6周1次），并进行功能评估

2级

CTCAE描述：

中度疼痛伴炎症改变，红斑，关节肿胀；影响使用工具性日常生活活动

治疗建议：

• 酌情推迟使用ICIs

• 风湿病评估是否有炎症性关节炎，是否需要关节腔内注射治疗和检查早期骨损伤情况

• 强的松20mg/天，治疗2–4周；如果2-4周内没有反应，逐步增量至1mg/kg/天，或者等量其他激素药物，并升级为3级管理

• 如果症状改善，糖皮质激素在4-8周内减量，或毒性级别降至1级

3级

CTCAE描述：

伴有炎症表现的剧痛，皮肤红疹，或关节肿胀；不可逆的关节损伤（如侵蚀）；残疾；自理ADL受限

治疗建议：

• 推迟使用ICIs

• 风湿科会诊

• 强的松 1mg/kg/天，或等量其他激素药物，使用2–4周，或直至症状下降至1级

• 考虑其它免疫抑制药物（注释4）（如甲氨蝶呤[注释5]，柳氮磺胺嘧啶，来氟米特）。考虑抗细胞因子治疗（如TNF抑制剂），见注释6。