肿瘤是严重危害健康的重大疾病，靶向药物是肿瘤晚期（如肺癌、结直肠癌、乳腺癌等）患者治疗的重要手段。但是，靶向药物并非对所有患者均有效果，其疗效与患者的特定基因突变密切相关。因此，临床上在选择靶向药物时，需要由临床实验室先对患者进行组织或血液的基因突变检测，这也是精准医学在临床应用中的重要领域。

近年来，随着药物和临床研究的进展，靶向治疗药物以及相关基因位点也越来越多，“大panel”靶向测序由于可同时检测多个基因的多个位点，逐步成为临床实验室检测的重要方法。然而，“大panel”体细胞突变检测，需采用高度复杂的高通量测序检测方法。目前，迫切需要进一步研究，找到影响“大panel”靶向测序方法准确性的相关因素，以确保实验室能有效地找出“靶向药物适用人群”。

2022年3月31日，北京医院临床检验中心李金明研究员和张瑞研究员团队经过2年的潜心研究，在国际学术期刊《Journal of Advanced Research》（影响因子：10.47，Q1区）发表了题为“Consistency and reproducibility of large panel next-generation sequencing: Multi-laboratory assessment of somatic mutation detection on reference materials with mismatch repair and proofreading deficiency”（中文译名：基于DNA复制校正和错配修复缺陷参考物质的体细胞突变大panel靶向测序检测标准化研究）的研究论文，建立了肿瘤体细胞突变标准样本和标准数据集，揭示了各实验室“大panel”错误检测结果的来源，为提升各实验室“大panel”靶向测序检测能力和标准化提供了重要参考，以进一步提升实验室“基因突变检测工作”的准确性和靶向药物使用的有效性。

北京医院临检中心李金明（前排右五）、张瑞（前排左五）研究团队

本项研究的实验工作及数据分析由北京医院研究团队独立完成，共同通讯作者为北京医院临床检验中心张瑞研究员和李金明研究员，第一作者为北京医院临床检验中心研究生王铎和张远峰。该研究利用CRISPR/Cas9技术，产生DNA复制校正和错配修复缺陷的“肿瘤-正常”配对的体细胞突变标准样本，并基于不同测序平台的全外显子测序及靶向测序数据，建立了高置信体细胞突变标准数据集。

该研究通过分析不同流程的检测结果，评估不同突变类型、不同文库构建方案、不同测序平台、不同生物信息学分析流程对突变结果的影响，发现“大panel”靶向测序结果的准确性受到突变丰度、测序质量、配对过滤、突变注释等因素的影响。另外样本间污染尽管少见，但一旦出现则可导致大量假阳性结果。

本研究建立了可监测实验室“大panel”靶向测序结果的标准样本和标准数据集，并发现了影响结果准确性的关键因素，有如打开了实验室“大panel”检测的“黑箱”，提示了实验室进行方法优化、性能确认和质量控制的关键点，有助于提高对患者基因突变检测结果的准确性，对促进和保障临床恶性肿瘤靶向治疗精准用药，具有重要的临床价值与实践意义。

百度浏览   来源 : 北京医院   

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