医微客 - 2022 WCLC丨攻克NSCLC EGFR-TKI耐药—

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2022 WCLC丨攻克NSCLC EGFR-TKI耐药——前沿进展合集

面面观

2022-08-08 来源 : ONCO前沿

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国际肺癌研究协会（IASLC）成立于1974年，是唯一致力于研究和根治肺癌和其他胸部恶性肿瘤的全球性组织。2022年IASLC世界肺癌大会（WCLC）于欧洲时间8月6-9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行。WCLC作为世界上最大的肺癌和其他胸部恶性肿瘤学术会议，每年都受到全球专业人士的广泛关注。

EGFR TKI显著改善了EGFR突变NSCLC患者的生存获益，但治疗后一般1年内会产生耐药，如何克服患者EGFR-TKI耐药已成为当前肺癌治疗领域的研究热点。特梳理此次WCLC大会上EGFR TKI耐药NSCLC相关研究的六项迷你口头报道（Mini Oral Session, MA），供学习参考。

摘要号：MA07.03

EGFR C797X突变作为NSCLC Osimertinib耐药机制的真实世界现状

研究背景

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Osimertinib（奥希替尼）显著改善了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者（pts）的临床结局。但奥希替尼耐药问题不可避免，EGFR C797X突变是主要机制之一。研究人员利用Guardant INFORM真实世界临床基因组数据库评估EGFR C797X和其他耐药驱动因子在EGFR突变NSCLC中的真实世界检出率和生物标志物共存情况。

研究设计

这项回顾性观察性研究在一个全国代表性的临床基因组数据库中进行，该数据库由174,000余例晚期癌症患者组成，他们在2014年7月至2021年6月期间获得全面的ctDNA结果，并有来自行政部门的相关临床信息。纳入通过Guardant360（G360）液体活检检测出的EGFR激活突变转移性NSCLC成人患者。

研究结果

在71,430例NSCLC患者中，9,306例有EGFR外显子19缺失或L858R，其中1337例和713例分别接受奥希替尼一线和二线治疗。在接受奥希替尼一线治疗的患者中，MET和CCNE1脱靶扩增是开始奥希替尼治疗后第一年最常见的早期耐药机制，随后变得更加罕见，而EGFR C797X靶向突变随着时间的推移显著增加，并且为接受奥希替尼治疗12个月后患者中记录的最常见突变。至MET和CCNE1扩增和EGFR C797X检测的中位时间分别为10.5个月、9.1个月和16.8个月。

开始奥希替尼一线治疗后5年，MET和CCNE1扩增与EGFR C797X突变的累积发生率为6.4%、7.9%、8.0%，38个月后EGFR C797X突变累积发生率超过MET和CCNE1扩增。开始奥希替尼二线治疗后5年，MET和CCNE1扩增与EGFR C797X突变的累积发生率分别为7.2%、10.3%和17.5%，19个月后EGFR C797X突变累积发生率超过MET和CCNE1扩增。在对G360后一个月内停用奥希替尼的患者（代表疾病进展）进行的亚组分析中，C797X的累积发生率较高。

Osimertinib治疗开始后常见获得性耐药突变的累积发生率：（A）一线（n=1337）和（B）二线（n=713）

研究结论

EGFR C797X是一线和二线奥希替尼治疗后最常见的获得性靶内或脱靶耐药突变，分别为8.0%和17.5%，超过了奥希替尼使用第一年后MET和CCNE1的早期脱靶扩增。研究结果表明，需继续开发下一代EGFR-TKI以应对EGFR突变NSCLC患者C797X驱动的耐药性。

摘要号：MA07.04

Amivantamab和Lazertinib联合铂类化疗治疗复发性/难治性EGFR突变NSCLC

研究背景

铂类化疗是目前Osimertinib（奥希替尼）治疗后疾病进展的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗。然而，奥希替尼复发性疾病可能仍然对EGFR和/或MET抑制敏感，正如在这种情况下观察到的Amivantamab（埃万妥单抗）和Lazertinib（拉泽替尼）的抗肿瘤活性（Cho Ann Oncol 2020; 31:S813; 1258O）。铂类化疗与Amivantamab和Lazertinib靶向抑制EGFR/MET信号传导作用相结合，可能会改善EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）复发性/难治性疾病的结局。

研究设计

CHRYSALIS-2研究（NCT04077463）的LACP（Lazertinib、Amivantamab、卡铂、培美曲塞）队列入组了EGFR TKI作为末线治疗（最多三线既往治疗）期间或治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。患者接受1400mg（体重≥80kg时为1750mg）静脉给药，前4次每周一次（21天为1个周期）给药（首次给药分次进行），直至第2周期第1天，此后接受1750mg（体重≥80kg时为2100mg）静脉给药，每3周一次，联合240mg口服Lazertinib每日一次，和500mg/m²培美曲塞加卡铂（AUC5）。4个周期后停止卡铂治疗。使用CTCAE v.5对不良事件进行分级。研究者将根据RECIST v1.1评估至少接受过1次基线后疾病评估的患者的缓解情况。

研究结果

入组患者接受了中位二线（范围，1-3）既往治疗，包括奥希替尼（n=14）、吉非替尼（n=3）和阿法替尼（n=3）。迄今为止，在至少随访3个月时，最佳缓解包括10例确认部分缓解的患者、7例疾病稳定的患者和3例疾病进展的患者。最常见治疗中出现的不良事件为输液反应（73.3%）、中性粒细胞减少症（66.7%）、皮疹（46.7%）、血小板减少症（40.0%）、疲乏和恶心（各33.3%）。在中止治疗的5例受试者中，2例因化疗相关严重不良事件，3例因疾病进展。

研究结论

Amivantamab联合Lazertinib和化疗在既往接受EGFR TKI治疗后疾病进展的患者中产生了较高的总缓解率。LACP方案的安全性特征与单药一致，没有新的安全性信号或叠加毒性证据。

摘要号：MA07.05

Osimertinib联合HER2和EGFR抑制剂治疗难治性EGFR突变NSCLC的Ib/II期研究

研究背景

接受Osimertinib（奥希替尼）治疗后进展的转移性EGFR突变NSCLC患者治疗选择有限。在临床前模型中，已证实HER2和EGFR双重阻断可完全和长期逆转奥希替尼耐药性。

研究设计

该项单组、多中心、开放性Ib/II期研究，旨在探索奥希替尼、Necitumumab（耐昔妥珠单抗）和曲妥珠单抗（ONT）联合用药在经组织学证实奥希替尼治疗后进展的携带激活和致敏EGFR突变的转移性成人NSCLC患者的II期试验推荐剂量（RP2D）、安全性、耐受性和初步疗效。研究参与者每日口服奥希替尼，同时每隔一周静脉注射Necitumumab和曲妥珠单抗。使用3+3剂量递增设计来确定奥希替尼和Necitumumab的RP2D。前瞻性收集患者报告结局（PRO-CTCAE）数据和生活质量（FACT-L）数据。根据RECIST 1.1标准通过客观缓解率（ORR）评估疗效。分析包括接受至少一剂研究治疗的所有患者。

Osimertinib、Necitumumab和Trastuzumab的剂量水平

研究结果

截至2022年02月01日，11例受试者（中位年龄=64岁；范围=54-82岁）入组并接受治疗。剂量水平1和2无剂量限制毒性，正在扩展最大剂量水平3。所有受试者中，在任何剂量下观察到的最常见不良事件（不考虑因果关系和级别）包括痤疮样皮疹（73%）、头痛（55%）、恶心（45%）、皮肤干燥（36%）、腹泻（27%）、疲乏（27%）、口腔黏膜炎（27%）和呕吐（27%）。3级治疗相关毒性为痤疮样皮疹 (36%)、腹泻 (9%) 和高血压（9%）。未发生4级或5级不良事件或治疗相关死亡。达到部分缓解或疾病稳定的可评价受试者比例为62.5%（5/8）。1例EGFR p.L861Q突变受试者达到部分缓解（肿瘤缩小56%，持续5.5个月），接受最高剂量水平治疗的2例受试者肿瘤大小均在数值上减小（EGFR外显子19缺失受试者为27%，EGFR p.L858R突变受试者为16%）。

研究结论

ONT毒性可管理，联合用药在EGFR突变的转移性NSCLC患者中具有良好的初步疗效。该试验将继续入组。

摘要号：MA07.07

在 cfDNA 中检测到与偶发致病性胚系突变 (PGV) 相关非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的临床/分子特征

研究背景

初步证据强调了与癌症易感基因中某些致病性胚系突变 (PGV) 相关的肺癌 (LC) 遗传倾向。液体活检能够识别非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的偶发PGV(iPGV)，但到目前为止，NSCLC和 PGV 患者的频率和临床/分子特征尚不清楚。在此，我们报告了在 cfDNA 中检测到的 iPGV 和晚期 (a)NSCLC 携带者的临床/分子特征。

研究设计

2020年10月至2021年12月在常规临床护理中进行Guardant360检测的aNSCLC患者中，回顾性查询基因组结果。iPGV 被定义为在已知会增加终生癌症风险的选定基因中存在的非同义/非临床意义不明(VUS)的变异，且变异等位基因频率 (VAF) >30%，通过专有的生物信息学途径定义其致病性。从试验申请表中提取临床因素。驱动因子组包括 EGFR / KRAS / BRAF / MET / HER2 体细胞突变 (m)、ALK / ROS1 / RET / NTRK1-3融合 (f) 和 HER2 / MET 扩增 (a)。

研究结果

在31126例患者中，721例患者患有iPGV；54%为女性，中位年龄为64岁；80%为腺癌。其中92%的患者在同源重组修复 (HRR) 通路中检测出iPGVs，3%在错配修复 (MMR) 通路中检测出 iPGVs以及5%EGFR中检测出iPGVs(T790M)。而最常出现iPGVs的是ATM突变，主要变体体现在剪接位点的改变。这些患者的特征总结在下表中。

在 HRR 通路的 iPGV 患者中，中位年龄为69岁，女性/男性发生率相似，FANCA / RAD51D除外（女性常见）。高达62%的病例会出现一个体细胞驱动突变；其中 KRASm/EGFRm 最常见。
在 MMR通路 iPGV 患者中，中位年龄为74岁；除 MSH6 外，主要见于男性。体细胞改变为KRASm / BRAFm。
在 EGFR T790M-iPGV 人群中，中位年龄为62岁，主要在女性中观察到；所有病例均为体细胞EGFRm。

在 iPGVs 人群与总体人群之间未观察到相关临床差异。相反，iPGVs携带者的体细胞驱动改变是可变的，特别是HRR 通路的ATM / CHEK2、MMR通路的 MLH1 / MSH2 和所有 gEGFR 病例。

患者特征

研究结论

在这个大型队列中，由cfDNA检测出 HRR/MMR/EGFR 通路的iPGV，在NSCLC的临床特征上无相关差异。然而，体细胞分子谱似乎不同，驱动改变的比例更高。体细胞 KRASm 富集于 HRR/MMR 通路；体细胞 EGFRm 富集于 gEGFR 通路。分子谱可为建立 NSCLC 基因检测标准提供相关信息。

摘要号：MA07.08

JIN-A02，第四代高效EGFR-TKI，靶向治疗NSCLC EGFR C797S三重突变

研究背景

在非小细胞肺癌 (NSCLC) 基因突变中，表皮生长因子受体 (EGFR) 突变最常见，发生在大约50%的亚洲 NSCLC 中。虽然 EGFR 靶向治疗药物已被广泛用于 EGFR 突变肺癌的治疗，但患者在12-18个月后总是会产生获得性耐药。EGFR C797S突变位于酪氨酸激酶结构域内，最近报告为不可逆 EGFR 抑制剂耐药的潜在机制。目前尚无针对 EGFR C797S 突变的靶向疗法获批，以解决临床上未满足的需求。

JIN-A02 是一种靶向 C797S 突变的新型、可口服、第四代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，并在双突变或三突变EGFR（ex19del / T790M或ex19del / T790M / C797S）的临床前模型中表现出强效的抗肿瘤活性。

研究设计

使用了过表达人 EGFR 突变体或人 EGFR 野生型 (WT) 的 Ba/F3 细胞系和携带 EGFR 突变的患者来源的细胞 (PDC) 系检测 JIN-A02 的抑制活性。对于体内疗效试验，研究者在小鼠模型中异种移植三突变型（Ex19del / T790M / C797S或L858R / T790M / C797S）EGFR肿瘤。

研究结果

JIN-A02强烈抑制携带ex19del / T790M / C797S(IC₅₀ = 51.0 nM) 和L858R / T790M / C797S(IC50 = 49.2 nM) 突变体的Ba/F3 细胞活性。

其在双突变体（ex19del / T790M的IC50 = 12.3，L858R / T790M的IC50 = 5.3 nM）和单突变体（ex19del的IC50 = 3.2 nM，L858R的IC50 = 9.1 nM）中均显示出与奥希替尼相当的疗效。

此外，JIN-A02在携带罕见 EGFR 突变的细胞中有效（ex19del / T790M / L718Q的IC50 = 102 nM，L858R / T790M / L718Q的IC50 = 62.1 nM）。

JIN-A02 在 PDC 模型中表现出显著疗效。在携带 EGFR ex19del / T790M / C797S 突变的 PDC YU-1097 细胞中，JIN-A02对 EGFR ex19del / T790M / C797S 的抑制作用强于奥希替尼（JIN-A02的IC50 = 61.5 nM，奥希替尼的IC50 = 3360 nM），而在 EGFR WT A549 细胞中，EGFR WT活性在很大程度上保持不变 (IC50 = 742.4 nM)。

在携带 ex19del / T790M /C797S 异种移植小鼠模型的 Ba/F3 细胞中，JIN-A02在 50 mg/kg 和 60 mg/kg 每日重复给药组显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI分别为91.7%和95.7%）。

在 YU-1097 PDC 异种移植模型中，以 50 mg/kg 重复经口给予 JIN-A02 39 天，带来显著的肿瘤消退 (TGI = 132.9%)，而用奥希替尼（25 mg/kg，每日一次）处理的小鼠的肿瘤生长未受影响 (TGI = 51.7%)。在 10 mg/kg 和 50 mg/kg 剂量下观察到抗肿瘤疗效，且呈剂量依赖性。

在所有给药组中均未观察到显著毒性。

研究结论

这些临床前研究证明，JIN-A02是第四代 EGFR TKI 中具有高效和选择性的潜在最佳药物。JIN-A02 对 EGFR C797S 突变（包括单突变和双突变）表现出强大的活性。它对 L718Q 也有效，目前尚无替代治疗。JIN-A02 有望为既往 EGFR TKI 治疗后进展的患者提供治疗机会，未来计划进行首次人体试验，检测临床疗效和安全性。

摘要号：MA07.09

BBT-176，第四代EGFR TKI，用于 EGFR TKI 治疗后进展的NSCLC：Ⅰ期研究的PK、安全性和疗效

研究背景

EGFR TKI是 EGFR 突变晚期 NSCLC 的标准治疗。但导致EGFR TKI耐药机制众多，其中最为常见的当属三级EGFR突变的 C797 残基突变。目前，尚无获批用于 EGFR C797S 耐药突变 NSCLC 患者的药物。BBT-176 是一种用于靶向此类复杂 EGFR 突变的可逆性 ATP 竞争性抑制剂，并在细胞和动物疗效模型中显示出低纳摩尔 IC50 值。

研究设计

Ⅰ期研究旨在确定 PK 参数、安全性特征、推荐Ⅱ期剂量 (RP2D) 并探索疗效。研究纳入携带 EGFR 突变且既往接受过至少一种 EGFR TKI 治疗的患者入组，并通过影像学研究进行检验，每6周接受一次 Guardant 液体活检。BBT-176 从 20 mg 至 600 mg 每日一次连续口服给药，直至疾病进展或不耐受。采用贝叶斯线性回归模型指导剂量递增。允许患者内剂量递增至下一剂量水平。

研究结果

截至2022年03月10日，共有18例患者接受了 BBT-176 治疗。在5例患者的血液中检测到三重突变 EGFR 基因（外显子 19 del / T790M / C797S 或L858R / T790M / C797S）。QD 给药时，药物暴露量明显与剂量成比例，并且在治疗范围内。常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 为恶心 (n = 5)、呕吐 (n = 3)、腹泻 (n = 3)、皮疹 (n = 4)、瘙痒 (n = 2)、淀粉酶升高 (n = 2) 和脂肪酶升高 (n = 2)。迄今为止，未报告剂量限制性毒性或 TRAE 导致的治疗中止。在3例患者中观察到 EGFR 突变等位基因频率降低，包括非经典外显子19缺失和T790M。这些变化与其中2例患者的肿瘤缩小相关。2例携带外显子 19缺失 / T790M / C797S 三重突变的患者显示靶病灶和非靶病变中均表现出放射学改善。表中总结了代表性患者的临床结局。

代表性患者的临床结局

研究结论

BBT-176连续每日给药的耐受性良好，毒性可管理。通过对患者进行分子选择和液体活检的动态监测，BBT-176的有效性可能进一步增强。计划在 RP2D 下进行进一步探索 (NCT04820023)。

参考文献：

1、MA07.03 - Real-world Landscape of EGFR C797X Mutation as a Resistance Mechanism to Osimertinib in Non-small Cell Lung Cancer

2、MA07.04 - Amivantamab and Lazertinib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy in Relapsed/Refractory EGFR-mutant NSCLC

3、MA07.05 - Phase 1b/2 Study of Combined HER Inhibition in Refractory EGFR-mutated Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

4、MA07.07 - Clinical/Molecular Profile of Patients with Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with Incidental Pathogenic Germline Variants Detected in cfDNA

5、MA07.08 - JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC

6、MA07.09 - BBT-176, a 4th generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy: PK, Safety and Efficacy from Phase 1 Study

责任编辑 | 莫忆秋月、皮卡胖丁