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诺和礼来斗了一辈子，要在减肥这事上分道扬镳了

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2022-10-14 来源 : Claudisiran药药，作者机车宝贝

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长效GLP-1(特别是Semaglutide)的问世仿佛给肥胖患者打开了新世界，用大众的话来讲就是“效果贼好，副作用还少”。相比以前为数不多的减肥产品，简直就是从1到100的跨越。

众所周知，礼来、诺和诺德在糖尿病领域斗了一辈子。不管是胰岛素、GLP-1的升级换代，还是各种长效化技术，两家总能一前一后推出me-better产品，推动了整个行业的快速发展。

不过这次不一样了，在减肥这件事上，两家出现了明显的分歧。那这篇文章我们不讲Semaglutide，直接看下一代两个重磅品种的battle：礼来的Tirzepatide vs. 诺和诺德的Cagrilintide(CagriSema)。

让减重来得更猛烈一些。

什么是Amylin

我们现在看到的各种GLP-1、GIP等等的都属于incretin(肠降血糖素)的范畴，是人体自身会在进食后分泌用于调节血糖平衡的荷尔蒙。

今天和大家介绍一个新款，类似incretin，但不完全一样：Amylin。Amylin是一个由37个氨基酸aa组成的多肽(比较一下：GLP-1有30aa，GIP有42aa)。同样也是进食后开始分泌。与incretin唯一不同的是，它并不会促使胰岛素分泌，而是与胰岛素一起由胰脏中的islet细胞分泌出来。

它的功能不少，但最最最主要的是：

1）直接作用于大脑抑制食欲；

2）减慢肠道消化，清空；

3）抑制GCG胰高血糖素的产生。

怎么样？听着很耳熟，感觉和GLP-1差不多？

是的，Amylin和GLP-1确实有相重叠的机理，不过Amylin并不直接参与降低血糖，所以把他们放在一起做一个combo应该可以带来不错的协同效应。

据说Amylin的蛋白折叠出问题会出现堆积/聚集(amyloid，类似AZD的A-beta)，对beta细胞和胰脏组织产生一定的物理破坏，是2型糖尿病发病的主要原因之一。所以人体WT的Amylin是不可以直接用来制药的，必须得改一改序列，让它不那么容易聚集。当然还得加上另一个现代制药最喜欢的修饰方式，那就是长效化！

其实早在2005年就有一款Amylin类似物获批上市，商品名Symlin(Pramlintide，相比h-Amylin改了3个氨基酸)，仅用于搭配胰岛素管理糖尿病患者的血糖。

该品种与瘦素搭配使用还是有一定的减肥效果的。不过因为半衰期短，每天需要注射三次，副作用也会比较明显，所以始终无法推广到更多人群，或者是拓宽适应症。

至于副作用嘛主要就是恶心想吐(抑制食欲，正常人吃多了都会想吐)。

NOVO下一代重磅减肥药Cagrilintide

那么现在我们来看看新一代的Amylin类似物，由诺和诺德开发的Cagrilintide。

Cagrilintide在h-Amylin的基础上做了：

1）6个aa的mutation；

2）1个aa-R的化学结构修饰；

3）一条脂肪链做长效化处理(便于附着于血清蛋白)。

半衰期：

Semaglutide = 145~165h

Cagrilintide = 159~195h

Tirzepatide = ~117h

这里不得不补充一下，NOVO的脂肪链技术还是挺玄乎的，比如Semaglutide和利拉鲁肽大家都知道吧。Sema的脂肪链除了延长半衰期，还提升了脑吸收率，全面提升ADME，从而增进食欲抑制的效果(动物实验)。

OK，现在我们再来看一看疗效。

先上动物实验验证数据。下图是老鼠3日累积食物摄入量的数据。很明显，Cagrilintide用量越大，老鼠吃得越少。GOOD! POC!

下面是人临床数据：

单药26周减重临床2期数据：

1）Cagrilintide：0·3~4·5 mg剂量减重程度6·0%~10·8%；

2）安慰剂：减重3·0%。二者差距：3·0%-7·8%; p<0·001，疗效明确。

联用为王CagriSema

发表在Lancet上的1b期研究显示>0.3mg Cagrilintide，加上2.4mg Semaglutide的减重效果明显均优于Semaglutide单药。其中最2.4mg Cagri加上2.4mg Sema效果最佳，20周减重达到17%。

注意：CagriSema=Cagrilintide+Semaglutide 1:1

若参考礼来Tirzepatide 72周临床数据的这张图，大约是在下图标星星的位置，也就是说，4.8mg的CagriSema减重效果比15mg的Tirzepatide还快。当然这是cross-trial comparison，实际上不能这样直接比较，只能做大致参考。

值得注意的是，以前双位数%的减重效果基本上只能靠bariatric手术来实现。而现在仅凭药物就可以在几个月内做到10%+以上的减重效果。礼来15mg Tirzepatide 72周数据更是达到了22.5%。所以相信CagriSema长期减重数据会更靓眼。

近期，NOVO又公布了32周CagriSema vs. Semaglutide or Cagrilintide的糖尿病患者数据，进一步证实了联用有明显的协同效应。

CagriSema联用体重降低15.6%

Semaglutide单药5.1%

Cagrilintide单药8.1%

明显1+1>2，而且似乎单药Cagrilintide效果更好？可能是食欲抑制效果使患者吃得更少了。

基于这些数据呢，公司将会在2022Q4开启减重的3期临床！！！

CagriSema vs. Tirzepatide 谁更牛？

其实这个问题应该这么去考虑：Cagrilintide的效果应该毋庸置疑，毕竟直接抑制食欲，吃得越少，瘦得越快。所以关键是要看Tirzepatide在GLP-1的基础上加了一个GIP到底带来多大的增量。

虽然礼来做了一个Tirzepatide vs. Semaglutide的头对头研究证实T效果比S好。但这个研究吧，看上去也不那么公平。用T药5mg、10mg、15mg和S药1mg做对比(可能当时S药还没有批2.4mg)。要知道这两个药的分子量差别并没有那么大，T=4814g/mol，S=4114g/mol。难道T药真的不是因为用量大得多所以效果更好？

为了解决这个问题，有人做了一个间接的横向对比分析，将两个独立的研究通过1mg Semaglutide的疗效联系起来，看加大Semaglutide剂量是否能和Tirzepatide疗效相当。

先说结论：

2mg Semaglutide减重效果与5mg Tirzepatide差不多，但不及10mg和15mg的效果。该研究没有比较更高剂量的Semaglutide。

所以我们是不是可以推断，如果把Sema的剂量加到10mg，效果应该会远超相同剂量的Tirz？那为啥NOVO不做一个更高的剂型？我想答案应该是恶心、反胃，和呕吐的副作用让剂量很难再提高。而另一方面，据说GIP有抑制恶心的作用，可能也正因为这样，Tirz就可以用很高的剂量。

那GIP存在的意义到底是减肥还是抑制副作用？专家表示，Tirzepatide本来就是基于GIP的结构改出来的，对GIPR的活性高于GLP-1R。不过这是否就能证明在减肥这一点上GIP给GLP-1带来了协同效应？

还有很奇怪的2点：

1）为啥信达引进了礼来的GLP+GCG，而不要GLP+GIP？

2）为什么Amgen做了一个AMG133是GIP的抑制剂，而不是Tirz这样的激动剂？

机宝还没有研究到这一步，如果有大佬知道背后的逻辑欢迎一起进群来交流。

不过撇开这些机理、剂量的争议，不可否认的是人家Tirzepatide就是效果好，且副作用小。对于大部分用药人群来说，15mg的剂型和2.4mg并不能用肉眼看不出什么差别，都是小小一支笔的样子，可能心理上也就不会那么在意剂量的差别。

怎么看待恶心反胃这一副作用？

首先，在大部分GLP-1相关的临床研究中，多多少少都会有一些(不多)因为肠胃副反应终止用药的案例。但大多数患者是可以通过慢慢剂量爬坡来缓解副作用的。所以只要是在可以忍耐的范围内，都不是什么大问题。

GLP-1单药还好，如果加上Amylin呢？本来Amylin就是抑制食欲的，两者一协同，岂不更恶心？的确，从临床数据来看，恶心反胃的副反应更加普遍，2.4mg+2.4mg达到83%，而Sema单药2.4mg仅33%。

需要注意的是：从临床数据上我们只能看到“更多”的患者觉得难受，但并不知道这些患者是否比使用Sema单药“更难受”(盲猜一个distribution curve，答案应该是Yes)。

恶心厌食到底对于一个产品的市场空间到底有多大的影响？

大部分读者对创新药都有一定的研究，也了解Amylin/GLP-1这列药物的胃肠道副作用是可以通过慢慢爬剂量来解决的。但实际用药的群体可能大部分不会去看文献查资料，一旦一开始出现比较严重的恶心、呕吐，有可能会误以为和以前的减肥药一样会对身体造成不小的危害，并且停药。特别是没有认真和医生交流过的off-label群体。至于off-label到底占市场多大的比例，我们可能永远不会知道实际的数据，