长效GLP-1(特别是Semaglutide)的问世仿佛给肥胖患者打开了新世界，用大众的话来讲就是“效果贼好，副作用还少”。相比以前为数不多的减肥产品，简直就是从1到100的跨越。
众所周知，礼来、诺和诺德在糖尿病领域斗了一辈子。不管是胰岛素、GLP-1的升级换代，还是各种长效化技术，两家总能一前一后推出me-better产品，推动了整个行业的快速发展。
不过这次不一样了，在减肥这件事上，两家出现了明显的分歧。那这篇文章我们不讲Semaglutide，直接看下一代两个重磅品种的battle：礼来的Tirzepatide vs. 诺和诺德的Cagrilintide(CagriSema)。
让减重来得更猛烈一些。
我们现在看到的各种GLP-1、GIP等等的都属于incretin(肠降血糖素)的范畴，是人体自身会在进食后分泌用于调节血糖平衡的荷尔蒙。今天和大家介绍一个新款，类似incretin，但不完全一样：Amylin。Amylin是一个由37个氨基酸aa组成的多肽(比较一下：GLP-1有30aa，GIP有42aa)。同样也是进食后开始分泌。与incretin唯一不同的是，它并不会促使胰岛素分泌，而是与胰岛素一起由胰脏中的islet细胞分泌出来。是的，Amylin和GLP-1确实有相重叠的机理，不过Amylin并不直接参与降低血糖，所以把他们放在一起做一个combo应该可以带来不错的协同效应。据说Amylin的蛋白折叠出问题会出现堆积/聚集(amyloid，类似AZD的A-beta)，对beta细胞和胰脏组织产生一定的物理破坏，是2型糖尿病发病的主要原因之一。所以人体WT的Amylin是不可以直接用来制药的，必须得改一改序列，让它不那么容易聚集。当然还得加上另一个现代制药最喜欢的修饰方式，那就是长效化！其实早在2005年就有一款Amylin类似物获批上市，商品名Symlin(Pramlintide，相比h-Amylin改了3个氨基酸)，仅用于搭配胰岛素管理糖尿病患者的血糖。该品种与瘦素搭配使用还是有一定的减肥效果的。不过因为半衰期短，每天需要注射三次，副作用也会比较明显，所以始终无法推广到更多人群，或者是拓宽适应症。
至于副作用嘛主要就是恶心想吐(抑制食欲，正常人吃多了都会想吐)。那么现在我们来看看新一代的Amylin类似物，由诺和诺德开发的Cagrilintide。
Cagrilintide在h-Amylin的基础上做了：3）一条脂肪链做长效化处理(便于附着于血清蛋白)。这里不得不补充一下，NOVO的脂肪链技术还是挺玄乎的，比如Semaglutide和利拉鲁肽大家都知道吧。Sema的脂肪链除了延长半衰期，还提升了脑吸收率，全面提升ADME，从而增进食欲抑制的效果(动物实验)。先上动物实验验证数据。下图是老鼠3日累积食物摄入量的数据。很明显，Cagrilintide用量越大，老鼠吃得越少。GOOD! POC!
1）Cagrilintide：0·3~4·5 mg剂量减重程度6·0%~10·8%；2）安慰剂：减重3·0%。二者差距：3·0%-7·8%; p<0·001，疗效明确。发表在Lancet上的1b期研究显示>0.3mg Cagrilintide，加上2.4mg Semaglutide的减重效果明显均优于Semaglutide单药。其中最2.4mg Cagri加上2.4mg Sema效果最佳，20周减重达到17%。注意：CagriSema=Cagrilintide+Semaglutide 1:1若参考礼来Tirzepatide 72周临床数据的这张图，大约是在下图标星星的位置，也就是说，4.8mg的CagriSema减重效果比15mg的Tirzepatide还快。当然这是cross-trial comparison，实际上不能这样直接比较，只能做大致参考。值得注意的是，以前双位数%的减重效果基本上只能靠bariatric手术来实现。而现在仅凭药物就可以在几个月内做到10%+以上的减重效果。礼来15mg Tirzepatide 72周数据更是达到了22.5%。所以相信CagriSema长期减重数据会更靓眼。近期，NOVO又公布了32周CagriSema vs. Semaglutide or Cagrilintide的糖尿病患者数据，进一步证实了联用有明显的协同效应。
明显1+1>2，而且似乎单药Cagrilintide效果更好？可能是食欲抑制效果使患者吃得更少了。基于这些数据呢，公司将会在2022Q4开启减重的3期临床！！！CagriSema vs. Tirzepatide 谁更牛？
其实这个问题应该这么去考虑：Cagrilintide的效果应该毋庸置疑，毕竟直接抑制食欲，吃得越少，瘦得越快。所以关键是要看Tirzepatide在GLP-1的基础上加了一个GIP到底带来多大的增量。
虽然礼来做了一个Tirzepatide vs. Semaglutide的头对头研究证实T效果比S好。但这个研究吧，看上去也不那么公平。用T药5mg、10mg、15mg和S药1mg做对比(可能当时S药还没有批2.4mg)。要知道这两个药的分子量差别并没有那么大，T=4814g/mol，S=4114g/mol。难道T药真的不是因为用量大得多所以效果更好？为了解决这个问题，有人做了一个间接的横向对比分析，将两个独立的研究通过1mg Semaglutide的疗效联系起来，看加大Semaglutide剂量是否能和Tirzepatide疗效相当。
2mg Semaglutide减重效果与5mg Tirzepatide差不多，但不及10mg和15mg的效果。该研究没有比较更高剂量的Semaglutide。所以我们是不是可以推断，如果把Sema的剂量加到10mg，效果应该会远超相同剂量的Tirz？那为啥NOVO不做一个更高的剂型？我想答案应该是恶心、反胃，和呕吐的副作用让剂量很难再提高。而另一方面，据说GIP有抑制恶心的作用，可能也正因为这样，Tirz就可以用很高的剂量。
那GIP存在的意义到底是减肥还是抑制副作用？专家表示，Tirzepatide本来就是基于GIP的结构改出来的，对GIPR的活性高于GLP-1R。不过这是否就能证明在减肥这一点上GIP给GLP-1带来了协同效应？
1）为啥信达引进了礼来的GLP+GCG，而不要GLP+GIP？2）为什么Amgen做了一个AMG133是GIP的抑制剂，而不是Tirz这样的激动剂？机宝还没有研究到这一步，如果有大佬知道背后的逻辑欢迎一起进群来交流。
不过撇开这些机理、剂量的争议，不可否认的是人家Tirzepatide就是效果好，且副作用小。对于大部分用药人群来说，15mg的剂型和2.4mg并不能用肉眼看不出什么差别，都是小小一支笔的样子，可能心理上也就不会那么在意剂量的差别。首先，在大部分GLP-1相关的临床研究中，多多少少都会有一些(不多)因为肠胃副反应终止用药的案例。但大多数患者是可以通过慢慢剂量爬坡来缓解副作用的。所以只要是在可以忍耐的范围内，都不是什么大问题。GLP-1单药还好，如果加上Amylin呢？本来Amylin就是抑制食欲的，两者一协同，岂不更恶心？的确，从临床数据来看，恶心反胃的副反应更加普遍，2.4mg+2.4mg达到83%，而Sema单药2.4mg仅33%。需要注意的是：从临床数据上我们只能看到“更多”的患者觉得难受，但并不知道这些患者是否比使用Sema单药“更难受”(盲猜一个distribution curve，答案应该是Yes)。恶心厌食到底对于一个产品的市场空间到底有多大的影响？大部分读者对创新药都有一定的研究，也了解Amylin/GLP-1这列药物的胃肠道副作用是可以通过慢慢爬剂量来解决的。但实际用药的群体可能大部分不会去看文献查资料，一旦一开始出现比较严重的恶心、呕吐，有可能会误以为和以前的减肥药一样会对身体造成不小的危害，并且停药。特别是没有认真和医生交流过的off-label群体。至于off-label到底占市场多大的比例，我们可能永远不会知道实际的数据，
毕竟谁会披露off-label的销量呢？1）有的人喜欢“酒肉穿肠过，分毫不长胖”，那这种人适合用Tirzepatide，不影响食欲，也不长胖。2）有的人为了long term健康，希望控制或者改变一下自己的饮食习惯，但并没有太强的减肥诉求，那他们适合Cagrilintide。
3）如果同时想改变饮食习惯+减肥，那适合CagriSema。4）哪怕使用针剂扎针不痛，一周一次依从性更好，副作用相对口服小，PK更好，也还是有很大一部分人群“恐针”，这部分人适合口服的Semaglutide，或者辉瑞的Danuglipron，口服制剂会更贵一些。先说一下off-label的几个类别，用Semaglutide举例：1）Ozempic(糖尿病适应症)用于减重，同剂量海外零售价比Wegovy(减重)便宜不少。NOVO早期的利拉鲁肽也有做成减肥产品Saxenda，但需要每日注射，效果也远不如Semaglutide(可能和Semaglutide入脑%明显更高，以及依从性更好有关)，所以这边可以忽略不计。下图是2020年以来糖尿病GLP-1新患处方量的数据。看到这个图我最大的疑问就是：Ozempic在2017年就上市了，为什么会在今年4月出现处方量急剧上涨？公司业绩会上似乎没有给出明确答案，我来yy一下会不会是这么个逻辑：由于用于减肥的Semaglutide(商品名Wegovy)今年生产出了问题导致供给不足，所以减重客户全都跑去买糖尿病的产品，包括Ozempic和礼来的Trulicity？注：Ozempic和Wegovy虽然API一样，但是后面的生产工序是分开、独立的。
2）体重没有达到说明书的“肥胖标准”，根据Wegovy的说明书，BMI至少要在27kg/m以上才能使用该类产品。这其实也是WHO的“超重标准”。BMI是一个什么概念，大家可以自行上Bing国际，搜索“BMI calculator”输入自己的身高体重来计算。假设身高165cm，体重要接近150斤才算“超重”，165斤才算“肥胖”。
那么大家看看下面这个中国历年来的BMI分布图（近几年应该有一定的右移，但超过27的应该还是在中低个位数%）
再来看看同一时期英国的数据，可想而知，中国符合说明书用药标准的群体比例远远低于欧美国家。Off-label的incretin类减重药消费属性强，“患者”更像是“消费者”。真正满足BMI>27(亚洲人)的肥胖患者会愿意为了减重疗效而承担一定的副反应。但是消费者更多是为了花钱买开心（I want > I need），我猜，这部分群体对副作用的承受能力和其减肥意愿强烈程度正相关。不过，这些都是我自己yy的，并没有做过市场调研，大家阅读时须持谨慎态度！
可以肯定的是，下一代incretin类减重产品效果会比Semaglutide来得更猛。我们现在更想看到的是长期随访数据，特别是10年或更久的安全性数据。因为保不齐很多人会需要终身使用来控制体重，like降压药。如今Novo已经开始将Semaglutide的临床推向儿童减重领域，可见对其安全性还是非常有信心的。自古医药行业万变不离其中的一个规律：市场空间会随着药物疗效提升而扩大。现在体重管理还是一片蓝海市场，不过要不了多久就会红得发紫了。请看下面这张图：
可以看到目前Lilly管线里面也有Amylin，但还在早期。在Tirzepatide的基础上，公司选择主推GGG。而Novo管线里面也有GIP，但在投资者会议上明确表态优先顺序次于CagriSema。所以这一次，代谢两大巨头是要在减肥这件事上分道扬镳了吗？
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