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“莱” 说知识|什么是表观遗传学?

临床研究

2022-11-08      

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癌症严重威胁着居民健康,是导致死亡的主要原因。我们知道,肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤、多基因变异累积的复杂过程,但是在大多数类型的肿瘤中基因突变的频率通常不高,相反在大多数肿瘤中表观遗传学(epigenetics)的改变却远远超过了基因突变。可以说,表观遗传学是除 DNA 序列之外,影响基因表达和细胞表现形式的重要因素。研究表观遗传学的机制将有助于人们更深入的解析肿瘤的发病机制原理、多因素之间的关系,进而更好地应用于肿瘤的预防、筛查、诊断以及治疗等领域。本期科普将从表观遗传学的基本概念、意义和应用价值等方面进行简单的阐述。

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01   什么是表观遗传学

1942 年,英国科学家首次将表观遗传学定义为没有基因型变化的表型变化,用来解释生长发育的相关机制。后来随着不断地了解和研究的深入,人们普遍认为表观遗传学是一种不改变 DNA 序列,但遗传物质出现了可遗传的变化,从而导致可遗传的表型改变。通俗的说,在不改变细胞内 DNA 遗传信息的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致了表型的变化,呈现出表现形式或功能的多样性。

表观遗传学渗透在我们机体生长发育中的方方面面,例如:同一对双胞胎个体,他们会有完全一致的行为举动和性格特征吗?答案肯定是否定的,科学家从做过这样的研究,一对 3 岁的双胞胎个体的一对同源染色体的甲基化位点分别标记为不同颜色,然后在荧光显微镜下进行重叠比对,结果发现两个双胞胎个体的显色情况已经出现了比较大的差异,结果表明,即使是具有完全相同的核基因组成的同卵双胞胎,即使生长在相同的环境中,他们的性格、健康等方面也会存在较大的差异。表观遗传学这就解释了一对双胞胎个体,一个身体健硕,而另一个则鸠形鹄面……诸如此类的例子都可以用表观遗传学进行解释。

作为一门热门的新兴研究领域,表观遗传学不仅对基因的表达、调控、遗传有重要作用,而且在人体生长发育、肿瘤、炎症等疾病的发生与诊治中起着极其重要的作用。表观遗产修饰通常发生在 DNA 碱基、组蛋白或者 RNA 上的化学修饰,形成了复杂的遗传信息调控网络,指挥着机体各方面的正常运作。因此,如果表观遗传信息网络发生遗传,则会引起机体功能紊乱,导致疾病、甚至肿瘤的发生。

02   表观遗传学的分类

表观遗传学是生命现象中一种普遍存在的基因表达调控方式,主要研究内容包括:DNA/RNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 调控和染色质三维结构重构等。其中 DNA 甲基化/羟甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 调控等是目前比较广泛的表观遗传学修饰类型,参与众多生物学行为、影响疾病的发生。由于表观遗传学主要作用于转录部分,即 DNA 在蛋白相关酶的作用下转录成 RNA 的过程,因此研究对象可简单归纳为三个部分进行理解:DNA、蛋白和 RNA。DNA 层面主要研究 DNA 甲基化 / 去甲基化和染色质重塑等内容。蛋白主要针对的是组蛋白修饰和一些转录因子和调控因子蛋白,常见的组蛋白修饰包括甲基化,乙酰化,磷酸化等修饰过程。RNA 则是研究非编码 RNA 调控,包括微小 RNA 和长链非编码 RNA。

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图示:表观遗传学研究的主要内容(引自:doi:10.16288/j.yczz.19-077)

03   表观遗传学的意义

表观遗传学具有 DNA 序列不变、具有可遗传性、具有可逆性以及受环境因素影响等特点,因此表观遗传信息对维持基因特定的表达模式和生命个体的正常发育至关重要,其在个体发育、肿瘤、炎症、衰老及再生医学、免疫、血管新生以及变性性疾病的发生与防治中起着极其重要的作用。其中 DNA 甲基化(5mC)/ 羟甲基化(5hmC)在肿瘤发展中同样发挥着举足轻重的作用,癌症的发生演化过程伴随着 DNA 甲基化模式的改变。通过分析肿瘤患者的 5mC 和 5hmC 差异水平和基因表达谱的改变,进行识别肿瘤患者的可能,从而提高肿瘤早期诊断的准确性和灵敏度。

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04   表观遗传学的临床应用价值

表观遗传学与干细胞的分化与组织再生、衰老、DNA 的损伤与修复、肿瘤发生等密切相关,特别是针对在肿瘤领域,表观遗传学对于肿瘤发生机制、环境影响和治疗方法等提供了重要的线索。在肿瘤诊断领域中,基于当前研究发现,在肿瘤发生的最早期,表观修饰的改变可能要早于基因突变,因此表观基因组学检测对于肿瘤的早期诊断具有重要意义。

5mC / 5hmC 作为表观遗传的重要机制,在癌症早筛和辅助诊断方面具有巨大的潜力且临床前景明确。当前基于 cfDNA 5mC / 5hmC 的检测技术方法广泛开展、应用于肿瘤筛查、辅助诊断领域,且不仅限于单一癌种的早期检测,扩大至多癌种同时检测,推动了癌种精准诊疗的发展。

以单癌种早期辅助诊断为例,泰莱生物将 cfDNA 羟甲基化、血液中代谢物质、胸部 CT 等项目纳入基于多组学的肺结节良恶性鉴别诊断产品,构建出了多组学的融合模型。多组学是全新的生物学分析方法,也是医学界最前沿的研究领域。基于基因组、表观组、蛋白组、代谢组、微生物组等多个不同生命环节、不同维度的大量分子水平生物数据,利用生物信息统计分析、计算生物以及机器学习等技术,以实现对生命过程、疾病等集合超多影响因子的复杂生命现象进行高层次的分析、解读,以此应用于肿瘤筛查、肿瘤辅助诊断及肿瘤术后、预后评价指标,在临床应用中有着巨大的使用价值。

从临床角度看,绝大多数肺癌的早期临床表现为肺结节,因此,早期发现并识别恶性肺结节患者是降低肺癌死亡风险的重要预防措施。表观遗传组学联合其他多组学检测的技术,实现了进一步提高恶性肺结节的诊断敏感度和特异度,应用为更简便、前瞻的方法,为癌症的发生做出预警。

此外,还值得注意的是,由于表观遗传学修饰具有可逆性,使得针对肿瘤靶向治疗的表观遗传领域具有广泛前景。研究人员正在研发用于肿瘤治疗的多种小分子表观遗传抑制剂,特别是表观遗传药物与其他化疗、免疫治疗等抗肿瘤药物的联合应用,这将会为肿瘤的治疗开辟一条新的途径。

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百度浏览   来源 : 泰莱生物   


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