错配修复基因缺陷（dMMR）导致机体不能识别和修复自然发生的DNA突变，从而发生突变累积和微卫星的不稳定，造成肿瘤突变负荷（TMB）增加和微卫星不稳定（MSI），但dMMR肿瘤并不总是表现为高TMB，16%患者的TMB并不增高。除TMB和MSI改变外，dMMR肿瘤中免疫检查点的表达也明显增高，肿瘤内炎症反应明显。现有研究提示，结直肠癌（CRC）和其他携带dMMR的肿瘤都可能因抗PD-1治疗释放抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。

帕博利珠单抗（pembrolizumab）是首个跨瘤种获批用于治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）／dMMR实体瘤，其获批主要源于早期研究显示帕博利珠治疗后部分患者产生持续的临床获益。2019年ESMO年会报道的是KEYNOTE-164和KEYNOTE-158两项研究的更新数据，分别纳入357例MSI-H CRC和233例MSI-H非CRC，非CRC肿瘤主要包括子宫内膜癌、胆管癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、卵巢癌、肉瘤、脑瘤、神经内分泌癌、宫颈癌。中位随访18个月，治疗反应率（ORR）34%，30例患者获完全缓解（CR），中位治疗反应持续时间（DOR）仍未达到，中位总生存（OS） 7.8个月，2年OS 率52%，中位无进展生存（PFS ）4.0个月，2年PFS率31%。安全性同既往报道。KEYNOTE-164和KEYNOTE-158二项研究大样本量及长随访时间的研究结果再次有力证明，帕博利珠单抗对MSI-H／dMMR肿瘤具有显著的治疗活性和持续的治疗反应时间以及可控的安全性，支持帕博利珠单抗的跨瘤种临床应用。

一直以来并不能用MSI-H状态解释所有组织高TMB患者的抗PD-1治疗的ORR获益，同时大量研究也显示，TMB可以预测抗PD-1和抗CTLA-4治疗反应。本项研究分析了Ⅱ期KEYNOTE-158篮子研究中单药帕博利珠单抗治疗进展期实体瘤患者的结果与TMB间的关系。研究纳入的均为一线治疗进展患者，肿瘤类型包括肛管癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、涎腺癌、甲状腺癌、外阴癌、间皮瘤、神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌。给予帕博利珠单抗治疗35个周期或直至疾病进展、毒性不耐受。共纳入1032例患者，截至2018年12月随访≥26周，有可评估TMB的患者共751例，其中99例为高TMB（≥10 mut/Mb），14例为已知的MSI-H。治疗后评估超过1次的高和低TMB患者分别为88例和593例，ORR分别为59.1%和34.4%，肿瘤缩小≥ 30%的患者分别为45.5%和13.5%，CR者分别为9.1%和3.0%。这项研究显示高TMB患者接受帕博利珠单抗治疗有更高的ORR，提示TMB对多种肿瘤类型采用帕博利珠单抗治疗反应均有预测作用。

目前研究显示，多种类型肿瘤接受抗PD-L1抗体durvalumab治疗可获得长期治疗反应，但并不清楚durvalumab最佳治疗持续时间。一些患者在无疾病进展情况下按计划停止治疗，停药后疾病出现进展时再次引入durvalumab治疗是否仍然有效的研究数据极为有限。NCT01693562是一项Ⅰ/Ⅱ期多中心开放式研究，共1022例各种类型进展期实体瘤接受durvalumab治疗，其中168例治疗超过1年后停药，停药后71例患者疾病进展并再引入durvalumab治疗，67例可评估，跨14个瘤种。第一次德瓦鲁单抗治疗时CR和部分缓解（PR）患者分别为5.6%和49.3%，中位停药时间8.9个月，再引入durvalumab治疗时的CR和PR患者分别为0和11.4%，8例PR患者中5例在第一次治疗中也获得PR和CR，疾病稳定（SD）者60.0%，中位DOR16.5个月，≥24周时的疾病控制率（DCR）47.1%，12个月时的PFS率34.2%。这项研究表明，按计划停药后疾病进展患者，重新引入durvalumab治疗仍具有抗肿瘤活性，有较高的疾病控制率，因此再引入是很有前景的一种治疗方式，获益与肿瘤类型无关，值得进一步探索。

gBRCAm肿瘤PARP抑制可导致DNA损伤累积和基因组不稳定，最终导致细胞死亡。BRCA1缺陷小鼠研究表明， PARP抑制剂通过STING信号途径上调肿瘤PD-L1表达，增加肿瘤T细胞浸润，从而发挥抗肿瘤免疫反应。据此将奥拉帕利和durvalumab联合治疗gBRCAm 转移性乳腺癌有了很好的理论基础。纳入研究的均为gBRCAm HER2(-)转移性乳腺癌，未曾接受过PARP抑制剂或抗PD-1/PD-L1治疗，共30例患者可进行分析，12周时的DCR 80%，超过了预先设定的75%，28周时的DCR 50%。其他研究终点ORR 63.3%，≤ 1线治疗患者的ORR 70%，有治疗反应的患者反应持久，中位DOR 9.2个月，中位PFS 8.2个月，中位OS　21.5个月。治疗耐受性好。这项研究是基础研究转化为临床有效应用的很好范例，研究结果显示，奥拉帕利联合durvalumab治疗gBRCAm转移性乳腺癌耐受性好，疗效前景看好。

免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，尚有太多未知的内容需要探索，疗效预测标志物的研究虽未得出完全一致的结论，但至少PD-L1表达、高TMB以及MSI-H/dMMR等标志在临床已广泛应用，如何将不同抗PD-1/PD-L1抗体的各个指标统合或完全独立，是需要持续探索的内容；任何抗肿瘤治疗都难以持续不断的进行，因为面临毒副作用以及各方面的经济考虑，因此有计划停用抗PD-1/PD-L1治疗成为人们不得不思考的问题，停药后疾病进展再引入原治疗或其他治疗的探索势在必行，现有研究提示再引入治疗仍可发挥疗效，但需更多研究证实；任何临床研究都应以基础研究作为基础，增加转化成功率，PARP抑制剂与抗PD-1/PD-L1抗体看似完全无交叠的二种治疗手段的联合，似可产生更好的治疗效果，最终结果仍需更多研究证实。免疫治疗的探索远不止于此，如严重毒副反应的预测、超进展的预测、更多免疫治疗类型的探索等。总之，需要更多的努力，提高疗效，改善甚至治愈肿瘤。

备注：资料来源2019年ESMO