来源：中国防痨杂志, 2022, 44(11): 1222-1226

作者：戴广川, 尹春阳, 陈珊珊, 高卫卫, 曾谊

作者单位：南京中医药大学附属南京医院/南京市第二医院,南京 211131

通信作者:曾谊,Email: 960559051@qq.com

基金资助: 江苏省卫生健康委科研项目(M2021073)

doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20220270

      结核病是一种结核分枝杆菌(Mycobaacterium tuberculosis，MTB)感染引起的肉芽肿和干酪样坏死为典型病理特征的感染性疾病。它的治疗重点是消除病原微生物。结节病是一种非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿炎症性疾病，病因不明，以侵犯肺实质为主，并累及全身多脏器，如淋巴结、皮肤等。结节病与结核病的临床表现可能相似，但治疗截然不同，因此鉴别尤为重要。笔者收治1例确诊为结核病合并结节病的患者，将诊治经过及疗效报道如下，以提高临床医生对该类型疾病的认识。

临床资料

       一、一般资料

      患者，男，52岁，因咳嗽、咳痰，胸闷5个月，腹痛1个月，于2021年11月到南京中医药大学附属南京医院结核科就诊。患者5个月前因咳嗽、咳痰和胸闷在当地医院就诊，行胸部CT扫描显示:右肺下叶少许渗出影，右肺门稍增大。拟诊为肺部感染，给予抗感染治疗(具体治疗方案不详)，效果不佳，遂转至上级医院诊治。B超显示:双侧颈部、锁骨上、腋窝多发性淋巴结肿大。胸部增强CT扫描(2021年9月16日):纵隔及双侧肺门多发肿大淋巴结，右肺下叶小叶间隔增厚，右侧胸膜腔有少量积液(图1~3)。给予莫西沙星0.4g静脉滴注，1次/d，抗感染及止咳、化痰、平喘治疗。

图1~3 患者，男，52岁。2021年9月16日胸部增强CT扫描。图1显示右侧肺门影增大;图2显示右肺下叶基底段多发性小结节;图3显示纵隔淋巴结肿大融合 图4~6  2021年11月2日胸部增强CT扫描。图4显示右肺下叶结节融合，中叶支气管血管束增厚;图5显示右下肺基底段小叶间隔增厚，右侧少量胸腔积液;图6显示纵隔淋巴结肿大较之前明显

      患者症状有所缓解。1个月后症状加重并伴有腹痛。正电子发射计算机断层(PET-CT)扫描:腋窝、纵隔上段血管周围、气管前腔静脉后、主动脉弓、隆突下、双肺门、左下肺韧带、腹盆腔均可见多发性淋巴结肿大，放射性摄取增高。两肺散在斑片模糊影及斑点结节影，以右肺下叶胸膜下显著，伴右肺下叶小叶间隔增厚，放射性摄取增高，考虑炎性病变可能性大。遂来南京中医药大学附属南京医院结核科就诊，并入院治疗。否认慢性病及传染病史。入院体格检查:双侧颈部、锁骨上窝、腋窝多发淋巴结肿大，质地中等，局部皮肤无红肿及波动感。两肺呼吸音粗，右下肺呼吸音偏低，未闻及干湿性啰音。心律齐，无明显杂音，肝脾不肿大，双下肢无浮肿。

      二、检查

      1.实验室检查:血常规、尿常规、便常规、C-反应蛋白、血红细胞沉降率、降钙素原、生化检查、抗核抗体均未见异常。淋巴细胞亚群:CD3 616个/μl(正常参考值770~2041个/μl)，CD8 125个/μl(正常参考值238~874个/μl);结核菌素皮肤试验(TST)阴性;结核LAM抗体阳性;γ-干扰素释放试验(IGRA)阴性;痰抗酸杆菌涂片阴性;Gene Xpert MTB/RIF检测阴性;血管紧张素转化酶(ACE)56.4U/L(正常参考值5~52U/L)。

      2.影像学检查:胸部增强CT扫描(2021年11月2日):右肺下叶基底段多发性结节，右肺中叶支气管血管束增厚，肺门多组淋巴结肿大伴融合，增强后未见明显低密度坏死区及环形强化(图4~6);胸部CT扫描重建(2022年1月11日):血管、支气管、肺实质边缘的不规则界面提示肺间质增厚，后基底段沿气道分布小叶中心性结节(图7~9)。

图7~9 2022年1月11日胸部CT重建图像。图7显示血管、支气管、肺实质边缘的不规则界面提示肺间质增厚;图8~9显示后基底段沿气道分布的小叶中心性结节

      3.电子支气管镜检查:右主支气管见广泛性分布铺路石状结节，未见明显溃疡、坏死病灶(图10~12)。在右肺下叶基底段进行灌洗，灌洗液抗酸杆菌涂片阴性;灌洗液GeneXpert MTB/RIF阳性;在右肺中叶、下叶开口处予以黏膜活检。

图10 2021年11月12日支气管镜检查。显示右主支气管管壁有广泛的铺路石状结节 图11 2022年1月12日支气管镜检查。显示右侧气管黏膜铺路石结节有所消退 图12 2022年6月14日支气管镜检查。显示右侧气管黏膜铺路石结节完全消失

      4.病理检查:(1)右锁骨上窝淋巴结穿刺活检病理:非坏死性肉芽肿伴多核巨细胞反应。抗酸染色(+)(图13~15)。(2)支气管镜活检病理:多灶性上皮样肉芽肿性炎伴多核巨细胞反应，未见明显坏死，抗酸染色(-)(图16~17)。(3)肝动脉旁淋巴结穿刺活检病理:结节上皮样肉芽肿性炎伴多核巨细胞反应，可见微小灶性坏死，抗酸染色(-)(图18)。

图13~15 左锁骨上淋巴结活检病理。淋巴组织背景内见多灶性上皮样肉芽肿伴多核巨细胞，不排除特殊感染。图13为 HE染色，×50;图14 为HE染色，×100;图15为抗酸染色(+)  图16 右下叶开口支气管镜活检病理。多灶性上皮样肉芽肿性炎伴多核巨细胞反应，未见明显坏死组织(HE染色，×200)  图17 右中叶开口支气管镜活检病理。多灶性上皮样肉芽肿性炎伴多核巨细胞反应，未见明显坏死组织(HE染色，×200)  图18 肝动脉旁淋巴结活检病理:结节上皮样肉芽肿性炎伴多核巨细胞反应

      三、诊断与鉴别诊断

      结节病尚无客观诊断标准，属于排他性诊断。主要依据临床表现、影像学特征、受累部位病理结果等，除外其他原因引起的肉芽肿性疾病后可予以诊断。该患者有咳嗽、咳痰等呼吸系统症状，胸部CT扫描可见双侧肺门及纵隔淋巴结肿大，支气管血管素增粗，小叶间隔增厚，符合结节病典型影像学表现，多处病理组织可见非坏死性上皮样肉芽肿，颈淋巴结活检病理抗酸染色阳性，灌洗液结核病原学阳性，故诊断Ⅱ期结节病合并肺结核、淋巴结结核。结节病常需要与纵隔淋巴结结核、淋巴瘤、肺门转移性肿瘤等疾病予以鉴别。

      四、治疗

     给予口服异烟肼0.3g， 1次/d;利福平0.6g， 1次/d;乙胺丁醇0.75g， 1次/d;吡嗪酰胺0.5g， 3次/d;口服泼尼松30mg， 1次/d。

      五、治疗结果、随访及转归

     60d后，胸部CT扫描显示:肺间质病变较前好转，右下肺基底段小结节灶、右胸腔积液较前吸收(图19~21)。支气管镜检查:黏膜铺路石样结节消退(图11)，给予异烟肼0.3g， 1次/d;利福平0.6g， 1次/d，维持抗结核治疗，泼尼松减量至20mg，1次/d。6个月后，胸部CT扫描显示肺内小结节和肺间质增生性病变明显吸收，纵隔、肺门多发淋巴结明显减少(图22~24)。支气管镜检查:黏膜铺路石结节完全消失(图12)。因患者合并淋巴结结核，继续给予异烟肼0.3g， 1次/d;利福平0.6g， 1次/d，抗结核治疗，给予泼尼松10mg， 1次/d维持，并逐步减量，总疗程12个月。

图19~21 2022年1月11日(治疗60d)胸部CT扫描。图19显示右肺门影、支气管血管束增粗较前好转；图20显示右下肺小结节较前吸收；图21纵隔淋巴结肿大有所好转，胸腔积液吸收 图22~24 2022年6月9日(治疗6个月)胸部CT扫描。图22显示右肺下叶多发性小结节；图23 显示间质增生性病变明显吸收；图24 显示纵隔淋巴结肿大明显好转

讨论

     结节病的患病率和发病率分别为4.7/10万~64/10万和1.0/10万~35.5/10万，在非洲裔美国人和北欧人群中发病率最高。结节病的病因尚不明确，感染是致病因素之一，多种病毒、MTB及非结核分枝杆菌、痤疮丙酸杆菌等均可能与结节病的发病相关。有研究显示，结核病患者发生结节病的风险是非结核病患者的8.08倍。结核病与结节病之间的关系复杂，在分子生物学方面:在结节病的肉芽肿中约30%伴有MTB阳性，新发的结节病患者中48%有MTB阳性，提示MTB感染是结核病和结节病一个共同的病理生理环节，甚至有学者提出以1.14×103拷贝/ml MTB基因组为界值区分结节病和结核病;在免疫学方面，通过研究结核病和结节病患者对MTB抗原的细胞及体液免疫反应发现，两者都出现升高的促炎因子，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等，结节病患者体内存在有针对结核病特异性的RD1和Ag85抗原的抗体，总的反应性在44.4%~60%，提示结节病诱导的免疫反应可能是直接针对MTB感染。结核病和结节病并存又被称为结核性结节病，表现为3种主要类型:(1)结核病患者随后发展为结节病;(2)患者并发结节病和结核病;(3)结节病患者由于治疗相关免疫抑制而发展为结核病。

      回顾本例患者的诊治过程，通过对临床表现、影像学、病理学、病原学检查结果进行分析，发现本例患者兼具结核病和结节病的特征:(1)患者的临床表现非特异性，对诊断没有特殊的提示，但血ACE升高，对结节病有一定的提示。(2)影像学特点:①超声显示双侧颈部、锁骨、腋窝等浅表淋巴结肿大，但未提示存在低密度坏死;②胸部CT提示双侧对称性肺门、纵隔淋巴结肿大伴融合，增强后未见明显低密度坏死区及环形强化，这与胸内淋巴结结核的常见特征不符。进行性加重的支气管血管束增粗、右肺下叶小叶间隔增厚等，为淋巴管道受累的特点，这与结节病的典型肺部影像学表现相符。而右肺下叶基底段分布的结节，经过CT影像学重建证实为气道分布小叶中心性结节，与肺结节病的淋巴管周微结节分布特征不符，且在此处进行支气管灌洗液检测，证实为肺结核病灶;③PET-CT检查，多发肿大淋巴结，放射性摄取增高。近年来有研究表明，PET-CT除应用于肿瘤的诊断和分期外，也可以作为评估炎症肉芽肿性病变活动性的指标。(3)支气管镜检查特征:右侧中心气道见广泛性分布铺路石状结节，呈岛屿状分布，未见明显溃疡、坏死病灶，非典型支气管内膜结核的镜下表现，与Bansal等报道的1例支气管内膜结节病的镜下表现十分相似。(4)病理学特点:本例患者曾经多次活检并取得病理学支持，其中支气管镜右肺中叶、下叶开口处、肝动脉旁淋巴结组织病理学检查，均提示为上皮样肉芽肿性炎伴多核巨细胞反应，未见明显坏死，这与结节病非坏死性肉芽肿的病理学特征相符。需要注意的是，由于结节病患者血管周围炎症反应，肉芽肿性炎症中可发现小的缺血性坏死，这种缺血性坏死可能会与结核性干酪样坏死相混淆。而左锁骨上淋巴结活检在非坏死性肉芽肿背景上同时发现抗酸染色阳性。故单纯从是否为坏死性肉芽肿不足以区分结节病和结核病，临床确实存在两者共病的情况。

      结节病有一定的自愈性。当出现明显呼吸系统症状、有肺外重要器官受累时，糖皮质激素可作为结节病的主要治疗药物。对糖皮质激素治疗无效，或不能耐受激素不良反应的患者可使用免疫抑制剂;对难治性结节病，可采用肿瘤坏死因子拮抗剂。国外相关文献报道，1例诊断为Ⅱ期结节病的45岁男性患者，因无明显症状，一直未接受治疗，2年后出现干咳，查灌洗液分枝杆菌培养阳性，开始抗结核治疗，但未接受激素治疗，治疗6个月后分枝杆菌培养阴性，然而复查影像学无明显变化。1例38岁男性患者因出现呼吸困难、慢性干咳和低热就诊，诊断为Ⅱ期结节病，后给予口服激素治疗，2周后灌洗液分枝杆菌培养阳性，合并肺结核，在治疗结节病基础上开始抗结核治疗，2周后临床症状改善，呼吸困难减轻。对于结节病和结核病双重特征的患者应尽快启动抗结核治疗，并应及时进行影像学、病原学检查评价疗效，对于效果不佳，病灶进展，符合结节病激素、免疫抑制剂应用指征的，可启动激素或免疫抑制治疗。国外学者根据胸部影像学表现将结节病分为4期。本例患者结核病合并Ⅱ期结节病，Ⅱ期肺结节病的自行缓解率可达到40%~70%，但是该患者有明显的咳嗽、咳痰、胸闷等症状，影像学表现为多发性淋巴结肿大，病灶累及肺间质且进行性加重，胸腔积液逐步增多，符合激素治疗的适应证。因此，在抗结核治疗的基础上给予泼尼松口服，后期随访胸部CT扫描纵隔及肺门淋巴结明显缩小，肺部病灶明显吸收;复查气管镜右侧气管黏膜铺路石状结节消失，疗效显著。

      综上所述，本例结核病与结节病共病的中年男性患者，经过抗结核联合糖皮质激素治疗后，预后良好。结节病和结核病共病在结核病高负担地区，是一个需要重视的问题。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献 戴广川:论文撰写、文献检索、论文修改;陈珊珊、高卫卫、尹春阳:数据、影像、病理采集;曾谊:论文撰写、文献检索、论文修改

参考文献（略）

编辑：于菲

审较：范永德

发布时间：2022-11-30

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