8. Metabolic determination of cell fate through selective inheritance of mitochondria

分子机制：成年干细胞的代谢特性与其不同的后代不同，细胞代谢是细胞命运转化的潜在驱动力。衰老线粒体电子传递链（ETC）活性及氧化代谢会增强，与含衰老线粒体细胞的代谢变化类似，遗传了衰老线粒体的子代细胞能量代谢也更加活跃。年轻线粒体中Rieske铁硫蛋白（RISP，ETC复合体III组分）的表达水平显著高于衰老线粒体RISP，而抑制RISP表达会降低其线粒体呼吸与TCA循环效率，并能诱导含衰老线粒体细胞的代谢重编程，促进其自我更新，遗传年轻线粒体的子代细胞RISP表达较低，导致其线粒体呼吸效率降低，磷酸戊糖途径（PPP）流量上升，嘌呤从头合成激活，最终促进了干细胞特性的维持。这些研究结果揭示了细胞器衰老程度在细胞命运决定和干性维持中的重要作用，为未来探明线粒体衰老在癌症及神经退行性疾病发生中的潜在作用奠定了基础。

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9. PINK1-mediated Drp1^S616 phosphorylation modulates synaptic development and plasticity via promoting mitochondrial fission

分子机制：Pink1 KO小鼠显示缺陷的树突脊柱成熟，减少轴突突触囊泡，异常突触连接，并减弱的长期突触潜力（LTP）。DRP1通过S616激活磷酸化挽救PINK1 KO神经元脊柱成熟的缺陷。携带敲入 (KI) 磷缺失 Drp1^S616A 的小鼠概括了在 Pink1 KO 小鼠中发现的突触异常，表现出抑制的海马依赖性学习和记忆。化学LTP（cLTP）以PINK1依赖性方式诱导DRP1^S616磷酸化。此外，磷模拟物DRP1^S616D可恢复 Pink1 KO 神经元中线粒体的树突棘定位减少。这些研究结果揭示了一种将线粒体动力学与神经回路的发育和功能结合起来的新型激酶，表明 PINK1 介导的 Drp1^S616 磷酸化在调节线粒体动力学中起着重要作用，因此有助于突触成熟、突触传递和可塑性以及学习和记忆。

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10. LONP-1 and ATFS-1 sustain deleterious heteroplasmy by promoting mtDNA replication in dysfunctional mitochondria

分子机制：该研究以秀丽线虫 (Caenorhabditis elegans) 为模型研究发现，在健康的线粒体中，mtDNA的复制受到ATP依赖的蛋白酶LONP-1的限制。LONP-1作为一种线粒体蛋白酶能直接结合mtDNA非翻译区，并在健康线粒体中降解ATFS-1。ATFS-1由于被LONP-1降解而无法启动健康mtDNA的复制；而在含有害mtDNA突变（ΔmtDNA）的线粒体中，LONP-1无法降解ATFS-1，从而使ATFS-1结合到ΔmtDNA的调控区域，招募复制聚合酶POLG，促进了ΔmtDNA的复制并提高了线粒体DNA异质性水平。在健康mtDNA复制被抑制，而ΔmtDNA不断复制的情况下，mtDNA异质性水平不断提高，最终达到病变的临界点。健康mtDNA的复制在LONP-1抑制后得到显著增强，而ΔmtDNA的异质性则表现出下降趋势。这些研究结果揭示了线粒体损伤导致ATFS-1蛋白在线粒体基质里积累并结合mtDNA 非翻译区，进而促进ΔmtDNA复制的机制，这一机制在不同物种中高度的保守性为针对线粒体异质性的新药筛选和疾病治疗提供了新的策略。