张同存

教授

武汉科技大学生命科学与健康学院院长、

湖北省“楚天学者”特聘教授、二级教授

美国癌症学会高级会员

美国心脏病学会会员

中国发酵工业协会多元醇分会理事

中国生化与分子生物学会理事

中国保健品学会特聘专家

张同存教授：2017年，美国FDA批准诺华公司的CD19 CAR-T 用于治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），Kite Pharma公司的CD19 CAR-T用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。2017年12月，我国国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）颁布了细胞治疗管理准则，开始受理CAR-T药物的申报。目前已受理十几项，有些已正式批准进入临床试验，如南京传奇生物科技有限公司的人B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T产品和上海一公司的产品。目前，我国CAR-T在靶点品种方面优于美国，并且研究者发起的临床研究中病例数已远超美国。这两点意味着我国在CAR-T领域存在“弯道超车”的可能。目前，我国CDE对CAR-T的政策已明朗化，即CAR-T作为药物进行申报，从而实现产业化。基于这两大政策以及目前我国在CAR-T基础和临床科研方面的成果，中国CAR-T有可能快速获批，预计最快在2020年。

目前主要有以下几个方面可加速我国CAR-T药物的研发或上市：1.不能一味地模仿美国两个已上市的产品，应针对创新性靶点进行CAR-T 研发，进而创造出更多、更好的针对不同靶点的CAR-T产品；2.需进一步规范CAR-T生产工艺，在基础和临床科研方面虽然领先美国，但需进一步完善工艺，将CAR-T产业化；3.目前很多 CAR-T产品集中申报，我国CDE面临较大压力，因此国家层面需加速审批，推进 CAR-T产业化。

张同存教授：目前CAR-T治疗在血液肿瘤领域中取得巨大成功，但CAR-T在实体肿瘤中的疗效欠佳，有效率在 20%-30%，且获得完全缓解（CR）的病例较少，其原因主要有以下几个方面。

• 实体肿瘤的微环境：实体肿瘤细胞高表达T-reg细胞受体，从而招募T-reg细胞，阻碍CAR-T细胞作用于肿瘤细胞，发挥疗效；

• 实体肿瘤常伴有纤维化，CAR-T细胞很难穿透纤维组织进入肿瘤组织发挥疗效；

• 肿瘤细胞代谢具有几大特点（包括代谢旺盛、能量相对缺乏、实体肿瘤在长期进化过程主要利用葡糖糖进行无氧酵解等），这些特点导致实体肿瘤内部大量乳酸堆积，Ph值较低，即使CAR-T进入实体肿瘤内部，相对较低的Ph值会导致CAR-T细胞难以扩增；

• 实体肿瘤细胞分布具有不均一性（主要表现为两个方面：一是肿瘤细胞即肿瘤的癌巢部分分布不均；二是绝大多数肿瘤细胞表达同一种抗原，极少数细胞不表达此抗原）。

如何克服实体肿瘤微环境以及肿瘤代谢等方面的特点，促使CAR-T发挥作用呢？目前国际上正在进行多种尝试，我国也在研究针对实体肿瘤的新型CAR-T。目前，我国新型CAR-T在体外试验包括体外杀瘤实验以及动物试验中均表现出很好的疗效。我相信，在实体肿瘤领域，通过科学家、企业家和临床医生的共同努力，CAR-T治疗实体肿瘤的关键瓶颈将很快克服，CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗领域也将取得重大突破。