梅恒

医学博士 教授 主任医师 硕士生导师

武汉协和医院血液内科
中国老年血液学会常委
中国实验血液学会委员
中国研究型医院细胞治疗委员会委员
中华内科学会青年委员
Clinical Pharmacology & Therapeutics 中文版、《血栓与止血学》杂志编委
主持国家自然科学基金等省部级课题5项，在JBC、Biomaterials、Br J Haematol、Ann Hematol、Leuk Res等杂志第一及通讯发表SCI论文25篇，授权国家发明专利2项，获国家科技进步二等奖1项，承担CAR-T治疗等国内外临床试验6项；参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》。

梅恒教授：抗BCMA和抗CD38的双靶CAR-T是MM领域第一个双CAR的CAR-T。团队从2016年开始准备双靶CAR-T，自2018年初至今共纳入28例患者，治疗反应率达到83.3%，其中约50%的患者达到sCR，与既往临床试验结果相比，本次研究结果令人鼓舞。该CAR-T细胞可在体内长期存活，能有效降低复发难治MM的复发率，使患者达到长期完全缓解。双靶CAR-T可能会诱发更严重的细胞因子风暴（CRS），但在本次研究中，整体CRS发生率较低，大部分为1级或2级CRS，3级以上的CRS仅占1/3，且未见中枢神经系统CRS，患者肝脏和肾脏毒性耐受可，该疗法总体安全性可。下一步研究将纳入更多患者以观察双靶CAR-T细胞疗法的疗效及安全性。

梅恒教授：自2012年以来，CAR-T在血液肿瘤领域尤其是急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤中疗效显著。目前全球注册的CAR-T相关临床研究中，血液肿瘤相关CAR-T研究约300多项，MM相关占50多项，其中约一半在中国进行。MM相关的CAR-T临床研究进展稍慢于白血病和淋巴瘤，但目前已经成为CAR-T治疗主要热点，以复发难治MM的CAR-T研究为重点。与其它血液肿瘤的CAR-T治疗类似，临床医生需进一步思考MM的CAR-T治疗后复发、CAR-T治疗后并发症处理及风险等问题。

梅恒教授：目前中国注册的CAR-T临床研究有200多项，参照既往经验，做好CAR-T需要注意以下四点。第一，临床研究者应注意保证CAR-T治疗的质量而非数量，从数据中寻找亮点，进行严谨的临床试验设计。目前CAR-T治疗可能达不到根治目的，可思考联合免疫检查点抑制剂或其他药物，以提高患者生存。如何评判CAR-T治疗后的患者是否复发，复发患者是否需要接受移植等问题都需要多中心前瞻性临床试验进一步验证。第二，CAR-T是个体化治疗产品，其生产阶段至关重要，可通过如下方法实现稳定可靠的质量控制，下一步的universal CAR-T将是一个非常重要的方面。及时应用通用型CAR-T（off the shelf）可有效改善患者生存，一次储备后可对不同患者进行输注，有效保证其安全性和疗效。第三是CAR-T制备工艺方面，国外已经开始使用统一机器制备，降低了人工参与度，进而提高CAR-T工艺制备标准。第四是临床工作者与基础研究者合作研发创新性CAR-T治疗。CAR-T复发与肿瘤免疫逃逸、E抗原表位变化有关，可据此制定不同治疗策略。与基础研究者合作开发双靶的CAR-T，人源化的CAR-T或者增添自杀基因的CAR-T等，并将其转化到临床实践中。

多发性骨髓瘤（MM）是第二常见血液肿瘤，尽管以免疫调节剂、新型蛋白酶体抑制剂以及单克隆抗体为代表的新药及新方案层出不穷，但RRMM仍是临床上的一大挑战。前期抗B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞治疗结果均令人鼓舞，但短期内免疫逃避及复发难以避免。此次会议报告了这项研究中采用tandem技术构建抗BCMA和抗CD38双靶CAR-T细胞治疗RRMM，从而避免因单靶丢失导致抗原阴性的复发，结果显示双靶CAR-T细胞治疗极具前景。

这项I期研究(ChiCTR 1800018143)拟评估双靶CAR-T细胞治疗RRMM的有效性和安全性。RRMM患者至少接受过2种包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗方案，或是二次复发以及自体造血干细胞移植（ASCT）后复发。输注CAR-T细胞前(d0),采用Cy(250 mg/m²，d5～d3)和氟达拉滨(25 mg/m²，d5～d3)去除淋巴细胞。中位输注细胞数为2.17(0.5～4.0)×10⁶ CAR+细胞/kg，中位随访时间21.5(6～33)周，随访＞5个月者66.7%(8/12)，采用国际多发性骨髓瘤统一治疗反应标准(2016)对疗效进行评估，采用CTCAE 5.0对毒性分级。这项研究主要评价：（1）抗BCMA和抗CD38双靶CAR-T细胞治疗RRMM的安全性，包括细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性及其他不良反应；（2）抗BCMA和抗CD38双靶CAR-T细胞治疗RRMM的疗效，包括总的治疗反应率(ORR)、缓解持续时间和无进展生存 (PFS)；（3）双靶CAR-T细胞在RRMM患者血液中的增殖和持久性。

截至2019年1月31日，共12例患者完成评估，包括66.67%（8/12）遗传学异常者、16.7%（2/12）ASCT者和16.7%（2/12）髓外疾病者，输注双靶CAR-T细胞。总的治疗反应率ORR 83.3%（10/12），包括5例sCR、2例VGPR和3例PR。sCR最短持续时间8周，最长持续时间超过26周，60%（3/5）患者维持sCR已超过2个月。更令人鼓舞的是，60%（6/10）患者仍保持持续缓解，所有髓外病变均已消除。8周PFS为0.90，12周PFS为0.77。目前为止，流式细胞术和 q-PCR显示患者外周血中仍存在CAR-T细胞，sCR患者的CAR-T细胞增殖的峰时间约为输注后第2周，早于其他患者。83.3%（10/12）患者出现CRS，重度CRS（≥3级）为33.33%（4/12），未观察到神经毒性，几乎所有患者均出现血液学毒性，16.7%（2/12）患者出现肝毒性，1例患者出现肾毒性，对症治疗后缓解，安全可控。

该研究表明，抗BCMA和抗CD38双靶CAR-T细胞治疗RRMM能够改善疗效，有较高的ORR，sCR率更高且持续时间更长。CRS和血液学毒性可控，其他毒性少见。这些初步数据为双靶CAR-T细胞治疗RRMM的进一步研究提供了有力证据。