骨巨细胞瘤是一类罕见局部侵袭性，破骨细胞生成的骨间质肿瘤。尽管骨巨细胞瘤是一类良性肿瘤，但其可以破坏骨头，侵袭至周边软组织，导致疼痛及大量并发症，偶尔也会合并转移。标准的根治性方法为外科切除，但有一些部位不能切除，如颅骨和脊柱。手术后的局部复发率约为15%～50%。对于不能手术挽救治疗的骨巨细胞瘤，治疗手段有限，无法达到根治，还可能会合并严重并发症。地诺单抗是一个人源化靶向RANKL的单抗，已获批用于不可手术切除或手术切除可能引发严重并发症的成人和骨发育成熟的青少年骨巨细胞瘤。2期临床研究显示出地诺单抗良好的抗肿瘤疗效。本研究旨在评估地诺单抗在上述人群中的疗效和安全性。

这是一项多中心、开放性2期研究，入组了病理确诊的成人和骨发育成熟的青少年（年龄>=12岁，体重至少45kg）骨巨细胞瘤，KPS评分50%或以上，有可测量的活性病灶（定义为影像学中观察到肿瘤内骨质溶解或合并疼痛，组织病理确诊为巨细胞瘤）。入组患者分为3个队列：队列1入组了外科不可切除肿瘤，如头颅或脊柱巨细胞瘤或合并多个病灶，包括肺转移。队列2为可手术切除，但是手术会引发严重的合并症，如关节切除、截肢等。队列2入组了既往参加过另一个不可切除骨巨细胞瘤研究的患者。 

队列1和2接受地诺单抗120mg，q4w治疗，首剂为120mg，d8和d15天。队列2中已经完成肿瘤切除的患者，在病理确诊为PR或CR后，接受6次辅助地诺单抗治疗；其他患者治疗直至疾病进展或研究者、患者要求停药。主要研究终点为地诺单抗地安全性；次要终点包括队列1的至疾病进展时间，队列2的6个月未接受手术治疗的患者比例；队列3为地诺单抗的药代动力学。

2008年9月9日至2016年2月25日，共入组532例患者：队列1、2、3分别为267、253和12例。532例（99%）患者接受了至少1个剂量地诺单抗治疗。入组患者中，超过一半为女性，中位年龄为33岁。队列1、2、3的中位随访时间分别为58.1、65.8和53.4个月；总体人群中，地诺单抗的中位暴露剂量分别为32次，队列1、2和3分别为43次、20.5次和66次。 

队列1、2、3的中位治疗时长分别为44.4、20.1和71.4个月，总体人群为32.3个月。所有队列中，最常见的、任意级别、治疗相关AE包括关节疼痛、背痛、乏力、肢端痛和头痛；最常见的治疗相关和治疗过程中出现的AE包括疲劳、低磷酸盐血症和头痛。526例患者中，46例（9%）因AE导致停药。队列1中任意级别的AE和严重AE发生率略高于队列2，见下表1。

526例患者中，138例（26%）出现严重治疗相关AE，最常见为下颌骨坏死、贫血、骨巨细胞肿瘤和背痛。42例（8%）患者出现治疗相关严重AE，最常见为下颌骨坏死、骨髓炎、高钙血症、骨质疏松、肉瘤和骨炎。183例（35%）患者出现治疗相关3度或以上AE，最常见为低磷酸盐血症、下颌骨坏死。

表1. 安全性评估：最常见的治疗相关AE

队列1的262例患者中，132例（50%）在疾病进展前停药，其中34例（26%）在停药后出现疾病进展或复发，中位至疾病进展时间为39个月。1年、2年和3年复发率分别为23.6%、42.3%和45.9%。

图1. 队列1中至疾病进展或复发时间

队列2中大部分患者接受了至少1个剂量的地诺单抗治疗，且在研究的前6个月未接受手术治疗。采用K-M法预估队列2中未出现疾病进展或复发的患者，见下图2A。248例患者中，157例（63%）最终在研究过程中接受手术切除，至手术中位时间为9.2个月；手术患者中，42例患者在手术后出现疾病进展或复发。预估手术后1年、2年和3年出现疾病进展或复发的患者比例分别为 5.6%、28.1%和40.8%，见下图2B。总体而言，队列2的248例患者中，187例（75%）在疾病未进展前停药，这些患者中，46例（25%）在停药后复发。停用地诺单抗治疗后，1年、2年和3年复发率分别为18.2%、34.3%和42.0%。

图2. 队列2中至疾病进展或复发时间

大多数患者接受地诺单抗治疗后取得临床获益，定义为研究者评估的疼痛减轻、活动性改善或功能改善，见下表2。疗效评估显示，大多数患者在治疗期间或停药后的最佳疗效为SD，见下表3。队列2的248例患者中，118例（48%）在治疗过程中取得CR，其中1/3的患者（38例）后续出现疾病进展、局部复发或复发。大多数计划手术的患者，后续可避免手术或手术创伤较原计划更小。 

表2. 研究者报道的临床获益

表3. 研究者报道的疾病状态和最佳疗效

在这一研究中，地诺单抗的AE发生率与既往报道相似。使用地诺单抗的时间越长，发生率下颌骨坏死的几率越大。在不可切除和可切除骨巨细胞瘤中，地诺单抗显示出很好的安全性和长期疾病控制。尽管地诺单抗长期治疗存在一定的风险，如下颌骨坏死和不典型股骨颈骨折，但是获益值得期待。