郑洁 秘丛丛丨撰文

高翼丨编辑

2022年2月17日，国家CDE继续像往常一样，在周五下班后扔出各种审批指导原则。而这一次，不是别的，药审中心po上的正是在A股市场热炒的新冠药物的临床指导原则。

而就在5天前，2月12日，国家药监局批准辉瑞新冠口服药Paxlovid震动医药圈——而距离辉瑞新冠口服药在美国的获批，不过短短两个月的时间。

业内人士普遍认为，“这么短时间就能在国内获批是前所未有的”。当天晚上，不止限于医药圈，包括旅游、消费领域的产业分析师们召开线上会议，把Paxlovid的获批作为未来一段时间有可能新冠防疫政策“可控放开”可能性的信号。

辉瑞的新冠口服药是迄今为止对新冠肺炎治疗效果（非重症）最好的药——可降低89%重症和死亡风险。和新冠疫苗的使用相辅相成，疫苗给健康人用，药物给患者用，共同遏制疾病传染。

而药监局的这纸原则，被视作是本土新冠药物研发热潮的前浪。

其实，自2020年5月份开始，CDE官网上基本以一周一次的频率，发布各种药品审批指导原则，颗粒度精细到了每一个具体品种：临床方案如何设计、审批要点是什么、安全性以及注意事项是如何……两年来，在技术层面基本把当前市场上几乎所有治疗性药品的审批规范一五一十讲得清清楚楚。

中国的药品审批规范化、流程化的时间并不长，此前不少新药的获批要么背后有科技专项支撑，要么靠专事专办，或者某个关键人物去推动。直到这两年才趋于成熟。而CDE在本身编制有限、人手不足的情况下，每天还坚持出各种指导原则，为的就是将药品审批标准化，合格与不足的边界将变得清晰明确、有法可依，减轻后续审批的工作量。

中国每年新批近百个新药品种，各个治疗领域还有很多产品的临床“嗷嗷待审”，但CDE在百忙之中把新冠药的审批指导发了出来，一方面反映了国内各大药企都把新冠药物的研发提上了日程。某种程度上也暗喻了新冠药物，可能是今年在疫苗产业之外的主旋律。

国内新冠小分子口服药物以及CXO赛道随之又被添了一把火：2月12日当天，博腾股份紧随其后发布了一则公告，称接到辉瑞近7亿美元订单；2月20日晚，凯莱英又“犹盖琵琶半遮面”的发布公告宣称“持续为某制药公司小分子化学创新药提供CDMO服务”，订单金额约5.6亿美金——这已经是凯莱英自辉瑞新冠口服药美国获批以来的第二次公告了，继续带动A股市场新冠口服药相关产业链的狂欢。

2月12日早上，当国家药监局批准辉瑞新冠口服药Paxlovid消息传来，医药圈内很多人的第一感受都是错愕。这一方面是由于前一天信达PD-1出海受阻，大部分人还在消化FDA审评的细则，而另一个隐晦的原因则是，此前，业内认为短期内Paxlovid很难在国内被批准。

大家普遍认为，在当下的防控政策下，国内疫情控制良好，暂时不需要新冠口服药。

业内人士猜测，此次NMPA批准Paxlovid是为未来一段时间内开放国门的可能性做准备。“只是为‘放开可能性’做准备， 不代表短期内马上就可以放开，国家希望的是在可控的条件下放开。”即便上述人士在Paxlovid被批准当天晚上，接到了多家证券公司讨论“放开”的线上会议邀请，他也对“放开”在短期内的可能性存疑。

近几个月，已有多个国家宣布将不再追踪密接、不隔离感染者、取消定期检测。2月1日，丹麦成为欧盟第一个解除所有对新冠肺炎限制的国家。2月9日，瑞典宣布疫情结束，取消防疫限制措施；2月10日,英国首相约翰逊宣布将在两周内宣布新冠疫情的结束,取消对新冠肺炎患者的强制隔离,并开始逐步减少免费检测。

各国逐渐放开的态度，跟新冠疫情的危害性逐渐降低有关。

2022年2月1日，Nature连续紧急接收了3篇Omicron的研究论文，均为Omicron病毒学研究，研究结果也都指向Omicron的肺毒力下降。从真实世界数据来看，全球尤其欧洲的新冠患者人数在快速增加，但是重症率和死亡率大大降低，没有发生明显的医疗挤兑，英国新冠患者病死率已经降低到0.1%。

新冠口服药可以降低医疗资源及对的风险，而对于奥密克戎毒株，Paxlovid仍然有比较强的抗病毒活性能力。因此，新冠口服药也成为了很多国家除了疫苗、抗体的重要战略储备，目前已在美国、英国、以色列、加拿大等全球多个国家/地区被批准上市或授权紧急使用。

在疫情管控相对严格、尚未放开的东亚国家，也对新冠口服药敞开了大门。中国的“邻居”们，先后批准了辉瑞Paxlovid在本国的使用。

2021年12月27日，韩国政府批准了Paxlovid的紧急使用授权，这是韩国首次开放使用抗新冠口服药。2022年2月10日，日本厚生劳动省特例批准Paxlovid上市。2月3日，新加坡卫生科学局发布公告临时批准使用Paxlovid，是新加坡首款批准的冠病口服药物。

即使批准Paxlovid上市，辉瑞新冠口服药也并非是未来唯一的选择。在Paxlovid获批的当天晚上，君实召开了交流会宣布，其在海外上市的新冠口服药VV116在国内的一期临床已经结束，已经进入2/3期临床。

在海外，日本药企盐野义也于近日公布了旗下口服3CL蛋白酶抑制剂S-217622临床2/3期试验中2a期部分积极结果，并且公布了药物j结构，不同于已获FDA批准上市的辉瑞nirmatrelvir（PF-07321332），S-217622有望摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，实现单药治疗新冠。

长远来看，开放国门是迟早的事。经济下行压力正在一步步体现，旅游、影视、消费持续低迷，经合组织(OECD)此前预测，2022年印度GDP增长为10.9%，中国为5.1%，同为亚洲新兴经济体，印度可能是中国的两倍。

总而言之，快速审批Paxlovid上市是件好事。“一旦防疫政策有放开可能性，新冠口服药的获批，是手中的‘弹药’”。一位专业人士评述。

正如流感病毒的百年演变一样，当新冠病毒长期与人类共存，Paxlovid也可能成为新冠版的“达菲”。

新冠药物效果取决于一家药企综合研发素质，但公卫事件下的天量需求则涉及到一个国家的制药工业体系。这两个条件随便差一个，“新冠药物”都是个伪命题。

从去年11月初至今，辉瑞已将Paxlovid在2022年的预期供应量（疗程）经历了三次提升——从5000万到8000万，再到1.2亿个疗程（约需36亿片药）。Paxlovid根据官方公布的数据，其可以将入院和死亡风险降低近90％，但是生产却耗费数月。

预期产能很充足，但实际产能或许是个问题。

Paxlovid产能的释放大约需要半年，今年上半年其供应量非常紧张。辉瑞预计2022 Q1该药的产量为600万疗程，上半年计划完成3000万个疗程所需的药品量。这也意味着，今年下半年才能补上9000万疗程的需求量。

鉴于新冠病毒新变异新毒株——奥密克戎的强传染性，获批国家的增多以及MPP协议的推进，辉瑞Paxlovid的产能压力只增不减。

以美国为例，截止目前，辉瑞生产了36.5万人份的Paxlovid，但这只是它将向美国供应的2000万人份的一小部分。但现在随着全美病例显著下降，辉瑞继续按照联邦政府订单，将数十万剂量药物交付给药店，那么供应变得相对充足了。

现在，随着全美病例显著下降，辉瑞继续按照联邦政府订单将数十万剂量药物交付给药店，供应变得实为充足。

“36亿药片的产能虽然有挑战，却是可行的。”辉瑞曾称，这是因为Paxlovid的制造和扩产并不像mRNA疫苗那么复杂，虽然有些活性成分的生产工艺难度较大，但其余成分的生产则较为简单。

实际上，从去年开始辉瑞就已将开始物色产能基地。上个月末，辉瑞告诉投资者，它正在14 个不同的国家和地区进行大规模扩产，以满足患者对于Paxlovid的需求。其中包括法国制药企业Novasep的部分生产基地，为其生产Paxlovid的中间体（API），另外还有意大利、爱尔兰等地的工厂。谈及产能，辉瑞表示现在预测产量还为时过早。

除了欧美地区的企业，中国的药明康德、凯莱英和博腾股份，也可能被纳入到了Paxlovid的供应链中。

去年11月，凯莱英、博腾股份先后发布公告称，收到美国某大型制药公司的新一批CDMO《采购订单》，订单交付时间都是2021年到2022年，订单金额分别为4.81亿美元（约30.56亿元）和2.17亿美元（约13.79亿元）。此外，据传药明康德也有接到订单，但未达到披露条件。

根据多家媒体从其过往财务数据的分析，这些 “大订单”基本上就是辉瑞的Paxlovid。

而最近，Paxlovid获得了中国国家药监局的有条件批准上市，再次点燃了国内新冠小分子口服药物以及CXO赛道。当天，博腾股份紧随其后发布了一则公告，称公司收到了辉瑞公司子公司的新一批CDMO《采购订单》，订单金额合计6.81亿美元（约43.37亿元），超过公司最近一个会计年度经审计营业收入的50%；订单交付时间为2022年。

在去年11月，就有业内人士预测，凯莱英和博腾股份所签下的订单，会供应到2022年三季度，大约生产3000万个疗程的Paxlovid。如果此次博腾股份的新订单是对该药的追加订单，那么其产能大约能翻一番，达到近6000万个疗程。

药物疗效是固定的，临床结束那天便定死了，但产能是个跑马圈地的过程。

去年新冠疫苗加上抗体药，一度把临床试验猴的价格炒到了天价，据传研发以及生产相关的反应器、培养基也出现短缺现象。此次新冠小分子药物生产涉及到的相关产能建设，无论是CDMO还是自建，未来都是决定这个市场的一大关键因素。

辉瑞的新冠药物已经获批，本土药企的布局虽然晚，但也紧跟当中。

除此之外，君实最近和其合作伙伴旺山旺水一起开展了3CL蛋白酶新冠口服药的临床，也就是辉瑞Paxlovid的同类产品；去年蹭着科兴灭活疫苗从而股价大涨的同名科创板上市公司科兴制药，也宣布进军新型冠状病毒聚合酶(RdRp)抑制剂的开发。

各家企业的战略部门都要向领导层建言献策，新冠的的确确是个短期的热点。

虽然目前，社会上下对“短期内开放国门”都认为不现实，毕竟中国有着广大的人口基数，即使新冠肺炎死亡率是千分之六，每天的数字也没办法接受。但无论是放开还是不放开，新冠口服药物都有其意义所在。

一位公卫领域专家介绍到：“新冠药物更大的意义在于对于暴露人员的一种安抚作用，比如香港在最近新冠新增感染人数破万这种情况，医务人员就可以吃这种口服药。再比如说对那些做核酸检测的人，在外面做流动的检查的人，还有垃圾清运工这些很可能被感染的人群，可以起到一定的（预防）作用。”

“而放大到更大的情况，对那些新冠轻症的没什么症状的人，新冠药物的意义是防止医疗挤兑的出现。对于轻症或者无症状感染者，吃了以后马上不发热、没什么感觉了，就不用去医院，也避免了医疗系统的瘫痪。这种效果是任何其它药物取代不了的。”

这是口服药相比于抗体药的另一大意义所在。

前不久，新冠疫苗序贯接种方案正式启动，中国在新冠预防的道路上又走了一步。无论是疫苗，还是辉瑞新冠口服药的获批，以及药监局对新冠口服药审批的提速，其实都是在为“可控放开”做准备，也都是一个卫生体系在寻找“安全边际”的过程。

即使突变继续、局部爆发仍旧，如何全方位做好疫情的防护屏障也将会是疾控体系的工作重心。等到国门真正开放的那一天，新冠口服药或许会复刻之前的疫苗，成为全行业的工作重心。