安罗替尼是一种口服的创新型小分子多靶点TKI，是由正大天晴药业集团股份有限公司自主研发的1.1类新药，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。从2007年开始申请化合物专利至今，安罗替尼已跨越10余年历程。过去的10余年中，安罗替尼在多种癌症中开展临床试验，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌、软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌等。其中，安罗替尼在NSCLC中的研究进展最为迅速，基于III期ALTER0303研究，安罗替尼目前已经获批用于标准治疗失败后的晚期NSCLC治疗。 

国内外晚期NSCLC治疗指南存在一些差异。目前在中国，对于驱动基因阳性的患者，如EGFR突变型晚期NSCLC，如果一线接受一代或二代EGFR TKI治疗耐药后，患者出现T790M突变，二线治疗可选择三代药物奥希替尼，三线还可能有机会使用化疗；而其他耐药机制的患者，二线只能接受化疗，三线治疗没有标准方案。对于驱动基因阴性的患者，三线或以上治疗也没有标准方案。既往在晚期NSCLC三线治疗上进行的靶向药物研究，如INTERST，ISEL和BR21，均以失败告终。化疗用于晚期NSCLC三线治疗的研究，多为回顾性或小样本量研究，循证医学证据不充分。同期的许多血管靶向TKI的研究，如索拉非尼、舒尼替尼等，虽然看到PFS的延长，但OS无显著获益。总体而言，目前我国大多数的晚期NSCLC患者，三线或以上治疗缺乏标准治疗方案，亟需有效的药物填补这一空白。我国自主研发的1.1类新药盐酸安罗替尼，针对这类患者开展了一系列的研究，并取得了鼓舞人心的结果。

I 期研究确立安罗替尼给药方式为12 mg/天，连用2周停1周。在这一给药方式下，安罗替尼表现出可管理的毒性，持久的血药浓度和广谱的抗肿瘤活性，为后续研究奠定基础。II期ALTER0302研究对比安罗替尼和安慰剂用于晚期NSCLC三线或以上治疗。研究达到主要终点，安罗替尼组PFS显著优于安慰剂组，4.8 vs 1.2个月，HR=0.32，p<0.0001。安罗替尼对比安慰剂有延长OS的趋势。基于这一结果，在更大样本量患者中开展了ALTER 0303研究，纳入437例既往至少接受过两次全身化疗的晚期NSCLC患者，随机接受安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗。研究达到了主要终点，安罗替尼组的OS显著长于对照组（mOS分别为9.6个月 vs. 6.3个月，p=0.0018），并且在PFS和DCR等次要终点上也均显著优于对照组，结果已在JAMA Oncology杂志上发表。

在本次的ESMO大会上，报道了ALTER0303研究中安罗替尼的安全性和耐受性。研究者详细收集了安罗替尼治疗组（n=294）和安慰剂组（n=143）患者治疗期间出现的不良事件（AEs）、剂量调整和治疗中断的情况。

安全性方面，安罗替尼组总体耐受性良好，不良反应可控。安罗替尼组出现≥3级的不良事件的受试者为182例(61.9%)，安慰剂组则为53例(37.1%)。研究期间，安罗替尼组共有24例（8.16%）受试者剂量下调至10 mg，其中2例受试者下调至8mg，31例（10.54%）患者需要中断用药。造成剂量下调的原因主要是由于≥3级的不良事件例如手足综合征（n=7）和高血压（n=3）。安罗替尼治疗相关的，导致剂量中断的最常见AE为咯血（2.3%）、静脉血栓（1.0%）、蛋白尿（0.7%）、间质性肺病（0.7%）和气胸（0.7%）。

表1. 因安罗替尼相关AE需要进行剂量调整

与安罗替尼治疗相关的发生率≥1%的≥3级AEs包括高血压（13.3%）、低钠血症（4.8%）、手足综合症（3.7%）、咯血（3.1%）、谷氨酰转肽酶升高（2.7%）、高甘油三酯血症（2.4%）、QT间期延长（2.4%）、磷脂酶升高（2.4%）、蛋白尿（2.4%）、口腔炎（1.0%）、腹泻（1.0%）和高胆红素血症（1.0%）。同安慰剂组相比发生率具有统计学差异的不良事件包括高血压、疲乏、促甲状腺激素升高、厌食、高甘油三酯血症、手足综合征以及高胆固醇血症。研究期间，安罗替尼组和安慰剂组分别有20例 (6.8%) 和8例 (5.6%) 患者在接受最后1次研究药物后的30天内死亡，未观察到与安罗替尼治疗相关的死亡。整个研究过程中，安罗替尼组未观察到非预期不良反应。

这一研究结果提示，在安罗替尼治疗过程中，需要妥善管理手足综合症、高血压、腹泻和咯血，从而让患者从安罗替尼的治疗中得到更多获益。

多项研究证实了安罗替尼用于晚期NSCLC的疗效和安全性。得益于政府对加速创新药物审评审批的支持以及中国患者急迫需求的驱动，目前安罗替尼已经在中国上市。对安罗替尼治疗相关AEs的积极管理，将使得安罗替尼的获益最大化，最终造福更多患者。 

安罗替尼是泛靶点血管靶向药物，在临床中我们看到了较既往血管靶向药物更优的疗效，显著延长了晚期NSCLC患者的PFS和OS。经过全体研究者细致地分析ALTER0303研究数据发现，在部分患者身上出现了一些影响继续治疗和生活质量的毒副反应。

ALTER0303研究在入组阶段对存在咯血风险患者进行了筛查，但在研究中仍发现个别患者出现咯血，提示临床应用安罗替尼时仍需注意咯血的发生。

我们ALTER0303研究在主研单位PI韩宝惠教授和李凯教授的带领下，全体参研人员在本研究中密切观察并积极妥善处理手足综合症和高血压这些常见不良反应，有效提高了患者使用安罗替尼的耐受性，并使患者从治疗中最大获益。为今后临床药物试验在不良事件的观察和处理方面树立了典范。