近年来免疫治疗火热不减，系列免疫临床研究阳性结果的公布加速了免疫治疗药物的获批及上市。临床试验都是逐渐从多线推向一线，抢占一线的优先使用权。免疫一线治疗领域最重要的研究莫属KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究。

KEYNOTE-024研究设计

2016年ESMO首次公布了晚期NSCLC一线帕博利珠单抗头对头对比传统比含铂化疗（chemo）的Ⅲ期随机对照研究KEYNOTE-024的结果。结果显示，帕博利珠单抗相较于化疗，PFS期延长了近4个月（10.3个月对6.0个月， HR=0.50，P＜0.001；尽管OS数据不成熟，但仍然看到了帕博利珠单抗组生存延长（6个月时，帕博利珠单抗组与化疗组的存活率分别为80%对72%，HR＝0.60，P＝0.005）；在ORR方面，帕博利珠单抗单药与化疗相比为45%对28%（P＝0.0011），且帕博利珠单抗缓解时间更长，副作用更低。这个结果不仅直接赢了近50年在晚期肺癌治疗中居于霸主地位的化疗，也彻底颠覆了几十年来对进展期NSCLC患者治疗模式和疗效的认识，由此业内权威专家用“变天了”“地震了”这样的词形容该研究结果可能带来的治疗理念和策略改变。

2016年10月25日，ESMO公布摘要的第16天，FDA就批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1高表达（>50%）的转移性NSCLC，这也是目前唯一获批用于一线治疗NSCLC抗PD-1/PD-L1免疫疗法。2016年11月KEYNOTE-024研究结果登顶New England Journal of Medicine，明确了帕博利珠单抗在PD-L1（TPS≥50%）高表达、驱动基因阴性高选择NSCLC人群一线免疫治疗的霸主地位。

2017年ASCO KEYNOTE-024再次以oral的形式荣登ASCO，公布了PFS2和OS更新结果。结果显示在PD-L1（TPS≥50%）高选择NSCLC人群中，一线选择帕博利珠单抗相比化疗有更长的PFS（10.3个月 vs 6.0个月）和OS（NR vs 14.5个月），所以一线化疗组比帕博利珠单抗组，有更多患者出现PD而进入二线治疗；而即使在化疗组有更多比例（80/97）患者二线接受帕博利珠单抗的情况下，PFS2仍然显示一线帕博利珠单抗组优于化疗组（NR vs 8.6个月）。两次更新的KEYNOTE-024研究结果显示在PD-L1（TPS≥50%）高选择特定（EGFR、ALK阴性）NSCLC患者，一线帕博利珠单抗疗效全面优于化疗，免疫治疗优先化疗似乎是更优的治疗顺序。

2017年ASCO公布的KEYNOTE 024更新结果

但是，KEYNOTE-024研究仅纳入PD-L1高表达（≥50%）、驱动基因（EGFR、ALK）阴性的晚期NSCLC患者，而这部分患者相对较局限。如何进一步扩大获益人群，以及免疫治疗适应症，KEYNOTE-042应运而生。

KEYNOTE-042研究设计

KEYNOTE-042是一项帕博利珠单抗对比含铂化疗（chemo）一线治疗PD-L1≥1%的进展期/转移性NSCLC疗效的开放标签、随机、III期临床研究。2018年ASCO KEYNOTE 042结果以late-breaking abstract的形式重磅公布，它是首个以OS为主要研究终点并且证实了帕博利珠单抗一线治疗无EGFR突变或ALK融合且PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC疗效优于含铂化疗的临床研究。结果显示帕博利珠单抗可显著改善TPS ≥50%（HR 0.69），TPS ≥20%（HR 0.77）和TPS ≥1% （HR 0.81）患者的OS，并且帕博利珠单抗组较化疗组3-5级药物相关不良反应的发生率更低（17.8% vs 41.0%）。广东省人民医院&广东省肺癌研究所、KEYNOTE-042研究牵头人吴一龙教授点评KEYNOTE-042道“KEYNOTE-042研究纳入PD-L1阳性（TPS≥1%）的NSCLC患者，前瞻性的按照PD-L1的表达分层TPS 1-19%，20-49%以及≥50%，1:1随机入组单药帕博利珠单抗组或者化疗组。显然最后我们达到了研究终点，总体上对PD-L1≥1%的患者单药帕博利珠单抗治疗要优于化疗组。因此，我们可以说一线单用化疗的时代已经结束了，未来对于对这部分没有驱动基因的患者要么选择化疗联合免疫，要么选择免疫单药治疗。KEYNOTE-042研究可以告诉我们: 1. 免疫治疗对比化疗在PD-L1 TPS≥1%的患者中具有更好的疗效和更低的副反应率，总生存期（OS）被延长了将近8个月；2. 这项研究，首次纳入了中国人群，使得研究的结果也能够更贴近于中国患者的特点； 3. 分析不同亚组的结果发现，随着PD－L1表达的增加，单药帕博利珠单抗的疗效也越来越好，这也说明，整体人群的生存获益是由PD-L1高表达组驱动的。总而言之，KEYNOTE-042研究带给临床非常大的指导意义。对于PD-L1 TPS≥50%的患者，我们现在非常确定应对这部分患者进行免疫的单药治疗，而对于TPS≥1%而＜50%的患者，免疫治疗联合化疗的疗效可能会更好，但不排除为那些完全不耐受化疗的患者选择免疫单药治疗。”
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授点评，“KEYNOTE-042研究结果支持PD-1免疫检查点抑制剂作为一线用药治疗PD-L1表达≥1%的患者，从PD-L1表达≥50%到≥1%，意味着获益的人群增加一倍，标志着肿瘤免疫治疗将不再只是让“小众”人群“独享恩宠“，而是让更多的晚期NSCLC患者从免疫治疗中获益，且越早使用PD-1治疗，获益越大。”

KEYNOTE-042亚组分析的结果将其推向风口浪尖，亚组分析显示OS获益主要是源自TPS≥50%患者（HR 0.69, 95%CI 0.56-0.85），而帕博利珠单抗在TPS 1-49%的患者的OS获益并不具有统计学意义（HR 0.92, 95%CI 0.77-1.11）。我们期待免疫治疗带给我们的“长尾效应”，甚至晚期肺癌变成慢性病。但是哪类人群才是最佳的获益者，PD-L1这个biomarker是否可靠，免疫联合治疗疗效如何，这一系列的问题都有待进一步的探究。

不可置否的是KEYNOTE-042研究结果显示，帕博利珠单抗较化疗一线治疗能行显著改善PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC患者的OS，并且安全性可控。2018年9月12日FDA受理加速审批帕博利珠单抗用于PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC患者的一线治疗，最晚于2019年1月11日FDA会公布审批结果。同时中国NMPA于9月12日接收了帕博利珠单抗用于晚期NSCLC一线治疗的申请，结果敬请期待。如能获批，帕博利珠单抗免疫一线治疗的适应症进一步拓宽，chemo-free时代进一步走进，期待免疫治疗将为无驱动基因突变、PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者带来生存获益。

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