AEL被分类为AML的一种，病情发展迅速且没有有效治疗的病例

京都大学于8月5日宣布，利用新一代测序仪对124例急性红白血病（AEL）进行了全面的基因组分析，根据变异特征，AEL可分为4个子群。该研究是该大学医学研究科的小川诚司教授、竹田淳惠研究员等研究小组的成果。研究成果在线发表在《Blood Cancer Discovery》上。

AEL是一种以幼弱幼粒细胞显著增殖为特征的罕见白血病，在目前WHO的分类中被归类为急性骨髓性白血病(AML)之一，是骨髓中幼粒细胞比例、分化程度极为显著的纯红白血病(PEL)。和其他AML一样，被分类为骨髓母细胞增多的红血球/骨髓性白血病(EML)。

近年来，在基因组分析技术不断革新的背景下，有关AEL的TP53变异也出现了高频率的发现。但是其他的AML也承认TP53变异，所以不能充分说明特征性的赤子球增多的原因。另外，在AEL中，目前正在进行其他AML标准的治疗，但是一部分病例的病情进展非常明显，对于这样的病例，至今还没有确立有效的治疗方法。因此，此次研究小组采用了最先进的基因组分析方法，试图阐明表征AEL的基因异常及其分子病理。

对AEL124病例进行全面基因组分析，分为A ~ D个子群

研究小组首先对121名成人AEL发病病例的骨髓或外周血中调整的基因组DNA，使用新一代测序仪进行分析，在分析AEL的特征性基因变异后，与已经报告的3例对共计124例进行了全面解析。结果表明，成人AEL的TP53、NPM1、STAG2基因几乎没有重复，频率很高，根据这些基因变异的有无，大致可以分为四类(A ~ D)。这些变异在其他AML中也经常被发现，但是比较具有各自变异的AEL和非AEL的AML后发现，AEL中除了上述变异之外，还经常在 AEL 中观察到 AEL 特征性突变。

TP53高频率变异，JAK2、EPOR、ERG、ETS2染色体放大部分

特别是四组中频率最高的是TP53变异，约占40%(50/124)。TP53是人类癌症中变异频率最高的抑癌基因，研究表明，TP53的变异和功能丧失有助于致癌。在携带该变异的病例中经常发现复杂的染色体，在AEL中TP53异常情况下也发现了复杂的染色体异常，其中第9、19、21号染色体在AEL中出现了特征性的高频率扩增。因此，为了寻找受这些扩增影响的“目标基因”，我们详细探讨了不同病例共同扩增的区域。

对50例具有TP53变异的AEL的染色体的扩增区域进行了确认，发现既有扩增范围广的病例，也有局限于狭窄区域的高度扩增的病例。共同扩增部分分别包括JAK2、EPOR、ERG、ETS2，这些被认为是与AEL发病相关的扩增的目标基因。

染色体扩增尤其与JAK2和EPOR的过表达相关，对AEL病理形成有重要启示

另外，与Non-AEL的TP53异常情况进行比较发现，第9号、第19号染色体的扩增在统计学上具有显著性的TP53变异的AEL浓缩。值得一提的是，AK2、EPOR的放大在AEL中也具有显著的以幼红细胞系统增殖为特征的PEL (Pure ErythroidLeukemia)中特别高的频度被认可，成为了表征这个病型的异常。此外，为了确认这些基因扩增是否与表达升高有关，分别测量了存在扩增的病例的表达，并与没有扩增的病例进行了比较。结果发现，各自的基因扩增和表达上升呈相关趋势，特别是JAK2和EPOR的扩增与各自基因的过表达显著相关。

EPOR是生成幼红细胞所必需的红血球皮质素的受体，JAK2是与该受体结合并传递其信号的关键分子。由此可见，EPOR和JAK2的基因扩增，使红血球皮质素的刺激过度地传递到细胞中，对这些异常的AEL病态的形成起着重要作用。

EPOR放大表征PEL，预后不良

接下来，为了明确变异信息的分类与预后之间的关系，进行了生存分析。结果显示，Group A ~ D中具有TP53变异的Group A为预后不良因素，其他3个Group的预后差异不显著。令人惊讶的是，在被认为预后不良的Group A中，随着年龄的增长，提取出EPOR的扩增作为预后不良因素。由此可知，EPOR的扩增“表征了AEL中以幼红细胞显著增殖为特征的PEL的病型”，“在预后不良的Group A中也成为预后不良的一组”。

治疗靶点是“epo - jak2的信号通路正在放大”，JAK抑制剂可能有效

为了验证之前的结果，我们制作了来自人类的(PDX)小鼠模型，该模型来自TP53异常AEL6病例的肿瘤细胞，其预后不良的JAK2或EPOR扩增/变异。验证结果表明，JAK抑制剂(luxioritinib)可以延长4种模型的生存期。其治疗效果与JAK2磷酸化所激活的STAT5磷酸化程度一致，这表明通过阻断epo -JAK2的扩增信号通路，可能达到抗肿瘤效果。

收集更多的病例，探索预测治疗效果的生物标志物

此次，针对AEL这一罕见疾病，研究小组在多中心和患者的协助下，通过最尖端的基因组分析详细分析了多病例，明确了整体情况，并发现了与其他AML的异同。此外，在AEL的预后不佳组中，研究人员找到了治疗靶点，表明该抑制剂在使用人类样本制作的小鼠模型中发挥抗肿瘤效果，延长生存期。这一结果表明，使用JAK抑制剂的治疗有可能改善AEL患者的预后。

但是，这次制作的AEL老鼠模型数量有限，而且JAK抑制剂也没有给实际患者使用，所以实际效果还需要进一步验证。研究小组表示，“今后将进一步收集病例数，探索预期效果的生物标志物，结合其他治疗方法，探索更好的治疗这种难治性白血病的方法，这是我们的课题。

百度浏览   来源 : 译程健康   

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