胡夕春

教授 主任医师 博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（Poly ADP-ribose Polymerase inhibitor，PARPi）用于BRCA突变的肿瘤可以产生协同致死作用，导致双链DNA断裂，从而实现杀伤肿瘤的作用。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是DNA修复通路中的关键酶。DNA损伤、断裂会激活PARP，这是DNA损伤的分子感受器，能够识别、结合到DNA断裂位置，通过聚ADP核糖基化作用，对DNA进行修复。1922年，Bridges教授发现，对于细胞中的两个基因，当其中任何一个单独突变都不会导致细胞凋亡，但两者同时突变，则会导致细胞凋亡，这种现象被称为合成致死。因此，PARP功能缺失对于正常细胞或者生物体来说是可以承受的。但是PARP功能损伤引起DNA损伤，同源重组修复途径（HR）能够修复。存在BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞则无法通过HR修复途径修复损伤。因此，BRCA1/2缺陷的细胞对PARP抑制剂敏感。研究显示，BRCA突变的细胞较野生型细胞对PARP敏感更敏感，PARPi对BRCA1/2缺陷的肿瘤患者具有抗肿瘤作用。

图1 合成致死作用机制

2017年8月10日，OlympiAD研究结果在NEJM发表，结果显示，奥拉帕利治疗gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期OlympiAD临床试验已经证实其疗效与安全性。

图2 OlympiAD研究登顶NEJM

OlympiAD研究入组了gBRCA突变、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，入组条件包括：患者为TNBC或HER2阴性，ER/PR阳性；转移性乳腺癌阶段，接受≤2线化疗，且既往的接受的化疗必须包括蒽环类和紫杉类（HR+患者也必须接受过至少1种内分泌治疗）；如果患者已经接受了铂类药物治疗，则需满足治疗期间无疾病进展或（新）辅助治疗和随机化治疗至少间隔12个月；ECOG评分0～1；至少有一个病灶可通过RECIST V1.1进行评估。入组患者随机2:1分配接受奥拉帕利单药或医生选择的治疗（TPC）。分层因素包括：转移性乳腺癌既往的化疗方案、激素受体（HR）状态和既往铂类药物治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的PFS；次要终点包括OS、PFS2、ORR、HRQoL、安全性和耐受性等（图3）。

图3 OlympiAD研究设计

研究于2014年3月和2015年10月间，在19个国家招募了302例患者，其中奥拉帕利组和TPC组分别为205例和97例。两组患者的基线特征均衡，总体人群中，入组患者激素受体阳性和TNBC比例分别为50.2%及49.8%；骨转移比例为7.8%，其他部位转移比例为92.2%；转移性乳腺癌阶段接受化疗比例为71.2%，1/3患者既往接受含铂方案治疗。在主要终点上，经盲化独立中心评审评估显示，相比于TPC，奥拉帕利治疗显著改善了PFS，两组的mPFS分别为7.0个月 vs 4.2个月（HR  0.58；95 % CI ：0.43, 0.80；P = 0.0009），即相比于标准化疗方案，奥拉帕利治疗的中位PFS提高了69%，降低了40%以上的疾病进展或死亡风险。在次要终点PFS2的评估上，相比于TPC，奥拉帕利治疗的PFS2显著提高（mPFS2分别为13.2个月和9.3个月；HR  0.57；95 % CI：0.40, 0.83；P = 0.0033），表明在首次进展后仍然获益。这一研究结果显示，尽管TPC组有6%的患者在后续治疗中接受了PARP抑制剂作治疗，奥拉帕利组患者PFS2获益仍得到了维持。另一次要终点ORR对比显示，奥拉帕利组明显更高，达到60%，相比之下，TPC组为29%。

亚组分析显示，在所有预先设定的亚组中，均观察到疾病进展或死亡风险的降低。单独分析亚洲人群数据，也与总体人群数据一致。根据患者的化疗史进行分析显示，既往解救治疗未接受过化疗的患者，获益似乎最大，这也提示尽早应用，患者获益更佳（图4）；无论此前是否应用过含铂化疗，奥拉帕利在PFS、OS等多个有效性终点均达到一致获益（图5）。单独分析HR＋和TNBC患者，奥拉帕利组的疾病进展风险都有降低。对于TNBC患者，奥拉帕利组能够降低57%的风险，两组患者风险比为0.43（95%CI：0.29，0.63，图6）。OlympiAD研究入组87例亚洲人群患者，亚洲人群的获益与总人群一致，是第一个在亚洲人群数据的Ⅲ期研究。

图4 既往解救治疗未接受过化疗的患者获益似乎更大

图5 无论此前是否应用过含铂化疗，奥拉帕利多种有效性终点均达到抑制获益

图6 亚组分析显示，对于TNBC患者奥拉帕利组对比TPC组降低疾病进展或死亡风险

生活质量评估显示，奥拉帕利组治疗期间健康相关生活质量（HRQoL）显著优于TPC组，且患者总体的生活质量恶化时间晚于TPC组。安全性和耐受性分析显示，奥拉帕利组对比TPC组，1~2级不良事件（AE）发生率稍高（60.5% vs 46.2%），≥3级AE发生率更低（36.6% vs 50.5%），因AE导致停药的患者比例均较低（4.9% vs 7.7%）。

2009年，NEJM发表第一篇PARPi奥拉帕利的Ⅰ期临床研究结果，证实PARPi可用于肿瘤治疗，开启肿瘤治疗“PARP新时代”。随后在2012年、2015年、2017年、2018年、2019年，NEJM陆续接受PARPi奥拉帕利相关研究成果，瘤种从卵巢癌扩大到乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。而更多关于PARPi奥拉帕利在乳腺癌的临床研究正在进行，包括PARPi奥拉帕利单药或联合用药用于早期乳腺癌患者的（新）辅助治疗和晚期乳腺癌患者的解救、维持治疗。

2019年ASCO年会报道了Ⅱ期GeparOLA研究，纳入HER2阴性早期乳腺癌患者，随机分为两组，分别接受奥拉帕利+紫杉醇（PwO，n = 65）或紫杉醇+卡铂（PwCb组，n = 37），再序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。研究结果显示，PwO组和PwCb组的pCR率分别为55.1%（90%CI 44.5% ~ 65.3% ）和48.6%（90%CI 34.3% ~ 63.2%）。进一步的患者分层分析显示，PwO队列、＜40岁和HR+患者的pCR率明显更高。

同样是在2019 ASCO年会，TOPACIO/KEYNOTE-162研究对PARPi奥拉帕利联合PD-1单抗帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性进行了评估，结果显示对于gBRCA突变亚组的三阴性乳腺癌患者ORR、DCR分别为60%和80%，均高于总体人群（ORR：28%和DCR：50%）。

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道的Ⅱ期MEDIOLA研究对PARPi奥拉帕利联合PD-L1单抗durvalumab在晚期gBRCA野生型三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性进行了评估，研究共计入组30例gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌，允许患者既往接受过铂类化疗，既往未接受PARPi或抗PD-L1治疗。入组患者接受奥拉帕利300mg bid治疗4周，随后接受奥拉帕利300mg bid和durvalumab 1.5g IV q4w，直至病情进展。结果显示奥拉帕利联合durvalumab联合使用有较高的ORR（63.3%），之前接受≤一线化疗的患者ORR为70%，治疗后效的患者显示出持久的获益，中位DOR为9.2个月，中位PFS为8.2个月，平均OS为21.5个月。

目前，gBRCA突变乳腺癌患者的治疗尚未受到重视，且缺乏非常有效的治疗手段。作为首个上市的PARPi，奥拉帕利在肿瘤领域深耕易耨，成效显著。多项临床试验已经证实，PARPi奥拉帕利无论单药应用，还是联合应用，均能给gBRCA突变乳腺癌患者带来临床获益，这将改变乳腺癌当前的治疗格局。奥拉帕利在多瘤种突破性进展已经获得顶级期刊NEJM的认可，并已经获批多个瘤种的相关适应证，期待在不远的将来，奥拉帕利能够在中国获批乳腺癌适应证，给中国gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者带来更多生存获益。