慢性胰腺炎(chronicpancreatitis，CP)是一种进行性的胰腺纤维化炎症综合征，是一种胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症过程，主要表现为：胰腺腺泡萎缩、纤维化、内外分泌功能减弱以及腹痛等。

近年来CP的发病率有所上升，目前认为CP不仪与过量饮酒、胆管疾病、胰腺损伤、自身免疫反应等有关，而且与遗传、吸烟、环境等有关。

慢性胰腺炎发病机制复杂，其发病机制目前尚未阐明。慢性胰腺炎动物模型是了解慢性胰腺炎发病病因、机制及病变过程以及治疗疗效的良好工具。

近年来为了深入研究慢性胰腺炎的发病机制，研究人员开展了大量的动物实验，主要通过模拟人类慢性胰腺炎的病因、病理生理变化来制作动物模型。

但是，由于动物与人类胰腺之间在解剖学和生理学上存在差异，在现有的大多数动物模型中，几乎没有单一的动物模型可以完全模拟人类CP的所有特征。

因此，选择合适的动物模型对开展后续的实验研究具有十分重要的意义。

慢性胰腺炎动物模型介绍

CP动物模型的制作方法有多种，主要归纳为：化学诱导模型、手术诱导模型、高脂饮食诱导模型和基因修饰模型。

一、化学诱导模型

采用通过大鼠静脉、腹腔或胰胆管内注射化学试剂的方法。

（1）雨蛙素腹腔注射法

重复注射雨蛙素(Caerulein)是CP最常用的建模方法之一，长期、间断的雨蛙素刺激可引起胰腺腺泡萎缩，间质纤维化等病理改变。

优点：模型的病理改变与人类CP相似。操作方法简单，重复性好，稳定性好。适用于CP发病机制及其病理生理改变的研究，复发性CP的研究。

缺点：价格昂贵，造模成本高。且雨蛙素法所需时间较长，操作较繁琐

注意：为了增加CP的严重程度，缩短成模时间，Caerulein也常与其他的造模方式联合。

（2）精氨酸腹腔注射法

精氨酸注射法则简便易行，其诱发胰腺组织纤维化的具体机制目前尚不明确，氨基酸失衡、胰腺组织细胞骨架结构改变，氧自由基、NO、内质网应激反应和炎性介质介导等多方面因素参与其中。

（3）二丁基二氯化物静脉注射法

二丁基二氯化物(DBTC)是一种脂溶性物质。其原理可能是DBTC破坏腺泡细胞和胰管上皮细胞，诱导胰腺炎发生，坏死细胞阻塞胰管，导致胰管扩张、胰腺小叶结构破坏，造成问质纤维化。

优点：操作简便、经济，动物死亡率低，造模成功率高，成本低。造模时间相对较短，且能观察到胰腺从急性到慢性的损伤变化过程，已广泛应用于CP的发病机制、病程演变及治疗研究中。

缺点：DBTC对肝胆有毒性损伤；且DBTC需溶于有机溶剂，如尾静脉注射速度过快，易致动物出现肺栓塞，致死率可达30%，因此，对操作者的技术要求较高。

（4）内毒素静脉注射法

该模型可用于CP的发病机制研究。长期饮酒者中CP的发生率增加，而长期饮酒者中常有高内毒素血症发生。

（5）三硝基苯磺酸胰管注射法

胰胆管内注射三硝基苯磺酸(TNBS)激活胰腺星状细胞引起了胰腺的纤维化。

优点：该模型重复性较好，病变持续时间长，可反映急性炎症向慢性炎症转变的动态过程，符合人类CP演变的一般规律。

缺点：需开腹寻找胰管，对手术操作要求高；且造模过程中大鼠易并发感染，死亡率较高。

硝基苯磺酸(TNBS)胰管逆行注射不仅可以诱导CP模型，导致胰腺进行性纤维化损伤、导管狭窄、腺体萎缩，而且能诱导腹部超敏反应，常被用作诱导持续性胰腺疼痛的模型。

二、手术诱导模型

（1）胰胆管结扎法

此类动物模型通过结扎胰管，造成胰管内压力增高，导致胰液逆流、腺泡细胞损伤，从而激发机体对损伤的修复，出现炎症细胞浸润及纤维化。

方法：不完全结扎进入十二指肠处的胰胆管或单纯结扎胰管，使胰管逐渐扩张，胰液排出受阻，进而发生CP，产生胰腺功能、组织和生化改变。

注：结扎大鼠胃和胰腺十二指肠交界处的胰管来诱导CP，从而避免了胆管及其伴随动脉的损伤。

优点：在短时间内即可引起严重的胰腺损伤，导致明显的CP改变。稳定性好，可靠性高，适用于CP发病机制和治疗措施的研究。

缺点：开腹寻找胰管，而胰管通常较为细小，因此，对手术操作要求高。对实验动物创伤较大，结扎时要避免胰胆管完全闭塞，否则造成胆道完全梗阻，动物死亡。另外，术后胆道狭窄容易诱发胆道感染及出血坏死胰腺炎。

三、饮食诱导模型

食物诱导法是一种相对成熟的CP造模方法。

优点：采用饮食诱导法建立的CP模型与人类CP发生、发展相似，模型可靠，方法简单，CP模型稳定，成功率较高，且采取非侵入性方法，对机体内环境影响小，适合于从分子水平探讨CP的发病机制及评价药物的干预作用。

缺点：建模时间长，缺乏后期并发症的表现。

（DOI: 10.1096/fj.201800241RR）

四、基因修饰模型

基因修饰的慢性胰腺炎模型，基本都是以慢性的炎症反应和纤维化为病理特征，并且具有相关基因过表达或缺陷的特殊表型。

依据不同的基因功能，包括炎症通路、自身免疫机制、纤维化通路、酶原激活和分泌相关、内质网应激通路、氧化应激通路等，现在则已经有数十种基因修饰小鼠模型。

中洪博元-大鼠胰腺炎模型简介

造模动物：SD大鼠，雄性，体重180-210g

造模方法：采用二丁基二氯化物（DBTC）法，一次性尾静脉注射DBTC溶液(10mL/kg)诱导大鼠胰腺纤维化模型。

模型评价结果展示：

■食物摄入量、体质量

一般情况：记录大鼠平均食物摄入量、体质量。与空白对照组比较，模型组大鼠精神萎靡，毛发光泽度差，进食减少，排便次数多，大便稀烂。

■胰腺组织观察

■胰腺HE染色：模型组有一定程度的间质增宽以及出现结缔组织增生，模型成功。治疗组可以看见间质增宽有所改善，治疗有效果

■血清ELISA检测，如脂肪酶（LPS），α-淀粉酶(AMY)，白细胞介素6（IL-6）

【8】Animal models of gastrointestinal and liver diseases. Animal models of acute and chronic pancreatitis，DOI: 10.1152/ajpgi.00372.2015

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